Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Melanoom is een tumor van de melanocyten, deze cellen produceren melanine en beschermen ons zo tegen de schadelijke straling van de zon. Wanneer deze echter ongecontroleerd beginnen te delen, ontstaan er kwaadaardige tumoren, namelijk melanomen. De laatste jaren steeg de incidentie van melanoom sterk: In België is het de 4de frequentste kanker bij de vrouw (met 1732 gevallen in 2014) en de 6de frequentste bij de man (met 1193 gevallen in 2014) . Deze stijgende trend kan verklaard worden door enerzijds de gestegen awareness, anderzijds door de toegenomen gewoonte van buitenhuis activiteiten, zonnebaden en gebruik van zonnebanken. UV straling is de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van melanomen, daarnaast spelen ook tal van fenotypische en genetische factoren mee. Wanneer een melanoom ontdekt wordt in het vroegtijdig stadium, kan deze gemakkelijk verholpen worden. Een gevorderd melanoom daarentegen kent een slechte prognose. Melanoom is een multi-genetische ziekte en zijn heterogeniteit maakt een betekenisvolle classificatie en behandeling moeilijk. De bestaande therapieën vallen op te delen in twee categorieën: enerzijds is er doelgerichte therapie o.a. BRAF en MEK inhibitors, anderzijds immunotherapie, beide met beperkingen: kortdurende respons door ontwikkeling van resistentie en beperkte response door primaire resistentie respectievelijk. Vandaar dat men nog steeds op zoek is naar nieuwe, additionele therapieën. Bruton’s tyrosine kinase (BTK) was al gekend in B cel tumoren. Maar door de recente ontdekking van p65BTK als potentieel oncogen in colon tumoren, werd BTK ook een interessant doelwit in andere solide kankers. In deze thesis werd de aanwezigheid/over-expressie van p65BTK met western blot aangetoond in verschillende melanoom cellijnen. Vervolgens werden experimenten uitgevoerd om de effecten van BTK inhibitie op proliferatie en kolonievorming te testen. Hieruit kon men besluiten dat verschillende BTK inhibitors, namelijk ibrutinib, AVL-292, RN-486, acalabrutinib en CGI 1746 een cytostatisch effect hadden en AVL-292 en RN-486 zelf cytotoxische effecten teweeg konden brengen. Tenslotte werden verschillende combinaties van bestaande therapieën, chemotherapie en BRAF/MEK inhibitoren, met BTK inhibitors uitgetest. Voor de combinatie met BRAF/MEK inhibitoren kon enkel AVL-292 significante toxiciteit teweeg brengen in de cellijnen A375 en C32. Daarentegen in combinatie met chemotherapie kon zowel AVL-292 als ibrutinib en RN-486 leiden tot synergisme met toxiciteit als gevolg. De onderliggende mechanismen voor het optredende synergisme in melanomen moet nog verder onderzocht worden en uitgebreid getest worden in meerdere cellijnen. Hopelijk kan deze ontdekking in de verdere toekomst bijdragen aan een efficiëntere behandeling van melanomen.

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)