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METALLOPROTEINASES --- OVUM IMPLANTATION --- NEOPLASM INVASIVENESS
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Breast neoplasms --- Enzymology --- Breast Neoplasms --- enzymology.
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METALLOPROTEASES --- GENETICS --- Metalloproteases --- genetics.
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Les cellules cancéreuses sont connues pour être constamment en expansion et pour avoir besoin d’énormément d’énergie pour subvenir à la transformation et la prolifération tumorale. Les adipocytes, qui peuvent entourer des tumeurs, notamment au niveau du cancer prostatique ou du cancer du sein, représentent un apport non-négligeable de lipides aux cellules cancéreuses. La lipolyse permet la dégradation du triacylglycérol se trouvant au sein des gouttelettes lipidiques en 3 acides gras libres et en une molécule de glycérol. Ces acides gras représentent une source d’énergie et de messagers secondaires directement disponibles pour les cellules cancéreuses. La lipolyse est divisée en 3 étapes consistant chacune en l’hydrolyse d’un acide gras de la molécule de triacylglycérol. Nous nous sommes intéressés aux gènes régulant la première étape dite limitante (la lipase ATGL, son activateur CGI-58 et son inhibiteur G0S2) ainsi qu’au gène de l’enzyme de la seconde étape (HSL). Lors d’une première série d’expériences de co-cultures avec des pré-adipocytes et des cellules cancéreuses, nous avons remarqué que le gène G0S2 était relativement plus réprimé que les autres gènes de protéines régulatrices de la lipolyse à l’exception d’HSL. Nous nous sommes donc penchés sur les différents facteurs qui pouvaient altérer l’expression des gènes régulateurs de la lipolyse au niveau transcriptionnel et au niveau protéique. Nous avons remarqué que le milieu de culture était progressivement acidifié par les cellules cancéreuses. Or, il est bien établi que le microenvironnement tumoral est acide. Lors de la suite des manipulations, nous avons acidifié le milieu de culture des pré-adipocytes jusqu’à des valeurs de pH proches de celles rencontrées dans le microenvironnement tumoral. Nous avons analysé la régulation de l’expression des 4 gènes régulateurs de la lipolyse en fonction du pH. En parallèle, nous avons observé une augmentation considérable du taux de lipolyse dans les pré-adipocytes cultivés à un pH acide. Nous avons également noté un blocage de la glycolyse et une altération de la phosphorylation de la kinase Akt à pH acide. L’utilisation d’inhibiteurs spécifiques montre que le blocage de la glycolyse ou de la voie PI3K/Akt récapitule la plupart des régulations induites par la culture à pH acide. Afin de déterminer le rôle de G0S2 dans la régulation de la lipolyse à pH acide, nous avons tenté de créer des pré-adipocytes surexprimant G0S2 de façon inductible. Cependant, les clones que nous avons isolés ne présentaient pas les caractéristiques requises pour atteindre cet objectif. L’utilisation d’autres modèles de pré-adipocytes ou d’autres systèmes inductibles devra être envisagée pour finaliser cette partie du travail. L’ensemble des résultats de nos manipulations nous amène à penser que les cellules cancéreuses sont capables de modifier la lipolyse des adipocytes notamment en réprimant l’expression de G0S2 dans les adipocytes qui les entourent. Nos observations ouvrent la porte à de futures thérapies contre ces types de cancer où l’inhibition de G0S2 joue un grand rôle.
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Des perturbations du métabolisme lipidique sont observées durant la progression cancéreuse et sont associées à un pronostic défavorable notamment dans les cancers du sein, de la prostate et du colon. Il a été démontré que la lipolyse des adipocytes contribue à la progression cancéreuse en fournissant des acides gras aux cellules tumorales. Il est dès lors de plus en plus admis que les acteurs du métabolisme lipidique constituent des cibles de choix dans le développement de thérapies anticancéreuses. Certaines études ont abordé les interactions entre cellules tumorales et adipocytes, mais les effets des cellules cancéreuses sur les adipocytes ne sont que peu caractérisés. Il est bien établi que les cellules cancéreuses acidifient leur microenvironnement et une analyse précise des conséquences de cette acidification permettra de mieux comprendre la physiologie tumorale. Afin de mimer cette acidité du microenvironnement tumoral, nous avons réalisé des cultures de préadipocytes 3T3-L1 à pH acide ce qui a eu pour conséquence d’accroître la lipolyse. Dans un premier temps, nous avons tenté de déterminer la contribution relative de la lipophagie et des lipases cytosoliques à cette augmentation de la lipolyse en traitant les cellules avec différents inhibiteurs pharmacologiques. Ensuite, nous avons confirmé la régulation négative à pH acide de G0S2 (G0/G1 switch gene 2), un inhibiteur de l’adipose triglycéride lipase (ATGL) dont le turnover rapide permet aux cellules d’ajuster rapidement le taux de lipolyse en fonction du statut nutritionnel et hormonal. Nous avons également mesuré l’expression d’HIG2, un autre inhibiteur d’ATGL, et évalué l’implication de Nur77 (protéine régulatrice de PPARγ) dans la régulation de G0S2. Finalement, nous avons tenté de déterminer si l’inhibition de G0S2 participait à la lipolyse induite à pH acide, et par la co-culture avec des cellules tumorales, en utilisant des cellules 3T3-L1 qui le surexpriment de manière inductible.
adipocytes --- lipolyse --- G0S2 --- cancer --- lipophagie --- autophagie --- Sciences du vivant > Biochimie, biophysique & biologie moléculaire
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