Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een ernstige neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door het selectief afsterven van de motorische zenuwcellen. Als gevolg hiervan treedt er een progressieve spierverlamming op, waarbij geleidelijk aan ook de ademhalingsspieren betrokken geraken en de patient overlijdt ten gevolge van ademhalingsproblemen gemiddeld 3 tot 5 jaar na het begin van de eerste symptomen. De preciese oorzaak van de ziekte is nog niet bekend en er is ook geen afdoende behandeling. In ongeveer 10 % van de patienten komt de ziekte familiaal voor en wordt dan in 20 % veroorzaakt door mutaties in het SOD1 gen. Hoe het gemuteerde SOD1 eiwit leidt tot het afsterven van de motorneuronen is nog steeds onduidelijk. De ontwikkeling van een muizenmodel waarin het mutante humane SOD1 tot overexpressie gebracht werd, leverde een erg bruikbaar diermodel op om de ziekte te bestuderen. Talrijke hypothesen werden ontwikkeld om de selectieve motorneurondood te verklaren. Een van de recent ontwikkelde hypotheses stelt dat het afsterven van de motorneuronen mee bepaald wordt door de aanwezigheid van niet-neuronale cellen, zoals microgliale en astrocytaire cellen. Van deze twee celpopulaties is het wel bekend dat zij tijdens het verloop van de ziekte toenemen in aantal. Verschillende studies toonden recent aan dat deze niet-neuronale celpopulaties een schadelijk effect hebben op de motorneuronen. In de huidige studie wilden we enkele aspecten van deze niet-neuronale celpopulaties nakijken. We wilden onderzoeken op welke manier de toename van het aantal niet-neuronale cellen verloopt en welke celgroepen hierbij betrokken zijn. We keken ook na welke intracellulaire mechanismen betrokken zijn bij de activatie van de niet-neuronale celllen. Op basis van deze resultaten wilden we nakijken of het blokkeren van de niet-neuronale reactie een positief effect heeft op het verloop van de ziekte. Onze studie toonde aan dat reeds vroeg in het verloop van de ziekte de niet-neuronale cellen in aantal toenemen. Daarnaast vertonen ze zowel immunohistochemische en morfologische kenmerken van activatie. We vonden dat de toename van de microglial celpopulatie vermoedelijk enerzijds het gevolg is van lokale prolferatie van mature microglia, maar anderzijds kan ook de differentiatie van een nieuw gekarakterizeerde celpopulatie bijdragen tot deze expansie. In de astrocytaire populatie was het niet lokale celproliferatie die verantwoordelijk was voor de toename van het aantal GFAP positieve cellen, maar speculeerden we dat deze cellen differentiëren vanuit immature NG2 progenitorcellen. In een tweede luik, onderzochten we of de secretie van neurotoxisch MMP-9 door microgliale en astrocytaire cellen een rol kon spelen in het ontstaan van de ziekte. Toediening van MMP-9 aan motorneuronculturen kon motorneurondood veroorzaken, hetgeen erop wees dat de secretie van MMP-9 wel degelijk een rol kan spelen. Daarnaast bleek de activatie van de microgliale celpopulatie gepaard te gaan met een opregeling van de p38 MAPK cascade. We konden aantonen dat dit pro-apoptotische kinase aanwezig was in geactiveerde microglia en in motorneuronen. Onze in vitro resultaten toonden dat deze cascade in microgliale cellen leidde tot de productie van NO, terwijl in motorneuronen opregeling van p38 MAPK gepaard ging met celdood. De astrocytaire populatie bleek een belangrijk modulerend effect te hebben op de motorneuronen. Eerder werd er in ons labo vastgesteld dat deze astrocyten de expressie van GluR2 kunnen verhogen, waardoor de motorneuronen minder gevoelig worden aan excitotoxciteit. De aanwezigheid van het mutante SOD1 in de astrocyten bleek dit gunstige effect van astrocyten te verstoren. In een laatste deel probeerden we te interfereren met verschillende aspecten van de niet-neuronale activatie in ALS. Kruisingsexperimenten met MMP-9 knock-out muizen, toonden dat MMP-9 vermoedelijk vereist is in de verdediging van de zieke neuronen. Inhibitie van het p38 MAPK had een gunstig effect op de overleving van de motorneuronen, maar had slechts een beperkt effect op de overleving van de muizen. Ten slotte bleek dat door behandeling met VEGF er een opregeling optrad van het belangrijk anti-apoptotisch eiwit Akt, hetgeen voor een deel het positieve effect van VEGF op motorneuronoverleving kan verklaren. Samenvattend kunnen we stellen dat de niet-neuronale component betrokken is in de pathogenese van ALS. Nieuwe therpeutische strategieën moeten zich dan ook richten op het beïnvloeden van deze component. Hierbij moet voorzichtig omgesprongen worden, omdat door de complexe interactie van neuronen en niet-neuronale cellen niet elke behandeling het verwachte theoretische effect sorteert. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disease that is characterized by the relentless and selective loss of motor neurons. This results in the progressive paralysis of the patients and eventually death due to respiratory insufficiency on average 3 to 5 years after onset of the disease. In approximately 10 % of all patients the disease is inherited. In 20 % of these families mutations in the SOD1 gene are responsible for the disease. The development of a mouse model that overexpressed the mutant human SOD1 meant an enormous step forward for research into the pathogenesis of ALS. Amongst other hypotheses, it is believed that the non-neuronal cell population contributes to the selective death of motor neurons in ALS. In the present study, we aimed to further characterize the dynamics of the non-neuronal cell population. We were interested to study which cells took part in the expansion of the non-neuronal cell population. We studied the different pathways involved in the activation of non-neuronal cells and evaluated whether the neurotoxic properties of these cells could be influenced. In the first part, we observed that motor neuron loss in ALS was preceded by an increase in the number of microglial and astroglial cells. We reported that mainly the microglial population was very heterogeneous. Increase in the number of microglia appeared to be accounted for either by local proliferation or by recruitment of immature cells from the peripheral blood. We observed that the increase in the GFAP cells was paralleled by the disappearance of NG2 glia, suggesting that the latter cell type differentiated towards astrocytes. In the second part, we studied the possible mechanisms that were involved in the toxic properties of the non-neuronal cell populations and found that the secretion of MMP-9 could contribute to this. Moreover, activation of microglial cells was accompanied by the activation of the important pro-apoptotic p38 MAPK. Activation of p38 MAPK resulted in the increased production of NO by microglial cells, whereas in motor neurons it was found to participate in mutant SOD1-dependent cell death. We confirmed the previous in vitro observation of our group indicating that astrocytes modulated the sensitivity of motor neurons to excitotoxicity by upregulation GluR2 expression. Surprisingly, the presence of mutant SOD1 in the astrocytes abolished this modulatory function of the astrocytes. In the last part, we aimed to modulate the different pathways involved in non-neuronal toxicity. The absence of MMP-9 in the knock-out mouse did not improve survival, but rather accelerated the pathology, suggesting that diseased motor neurons needed the MMP-9. Inhibition of p38 MAPK activation yielded a moderate effect on survival, but significantly rescued motor neurons, confirming the dissociation between motor neuron survival and clinical survival. We reported that the protective effect of VEGF on survival was accounted for by the upregulation of the anti-apoptotic protein kinase Akt. In conclusion, our study indicated that the non-neuronal cell population is involved in the pathogenesis of ALS. New therapeutic strategies that target this population, should bear in mind the complexity of the interaction between these cells with motor neurons in order to avoid adverse effects. Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een ernstige neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door het selectief afsterven van de motorische zenuwcellen. Als gevolg hiervan treedt er een progressieve spierverlamming op, waarbij geleidelijk aan ook de ademhalingsspieren betrokken geraken en de patient overlijdt ten gevolge van ademhalingsproblemen gemiddeld 3 tot 5 jaar na het begin van de eerste symptomen. De preciese oorzaak van de ziekte is nog niet bekend en er is ook geen afdoende behandeling. In ongeveer 10 % van de patienten komt de ziekte familiaal voor en wordt dan in 20 % veroorzaakt door mutaties in het SOD1 gen. Hoe het gemuteerde SOD1 eiwit leidt tot het afsterven van de motorneuronen is nog steeds onduidelijk. Een van de recent ontwikkelde hypotheses stelt dat het afsterven van de motorneuronen mee bepaald wordt door de aanwezigheid van niet-neuronale cellen, zoals microgliale en astrocytaire cellen. In de huidige studie wilden we enkele aspecten van deze niet-neuronale celpopulaties nakijken. Onze studie toonde aan dat reeds vroeg in het verloop van de ziekte de niet-neuronale cellen in aantal toenemen. We toonden aan dat deze cellen vroegtijdig geactiveerd geraken met opregeling van p38 MAPK en hierbij verschillende schadelijke moleculen zoals MMP-9 en S100b vrijzetten. We vonden dat de astrocyten die in normale omstandigheden ook een beschermende invloed uitoefenen op de motorneuronen, deze beschermende eigenschap verliezen onder invloed van het mutatnt SOD1 eiwit. Daarnaast bleken de mutante motorneuronen een belangrijke overlevingsfactor, Akt, minder goed tot expressie te brengen. In een tweede deel van het onderzoeksproject probeerden we deze verschillende aspecten van de niet-neuronale celpopulatie te beïnvloeden. Kruisingsexperimenten met MMP-9 knock-out muizen, toonden dat MMP-9 vermoedelijk vereist is in de verdediging van de zieke neuronen. Inhibitie van het p38 MAPK had een gunstig effect op de overleving van de motorneuronen, maar had slechts een beperkt effect op de overleving van de muizen. Ten slotte bleek dat door behandeling met VEGF er een opregeling optrad van het belangrijk anti-apoptotisch eiwit Akt, hetgeen voor een deel het positieve effect van VEGF op motorneuronoverleving kan verklaren. Samenvattend kunnen we stellen dat de niet-neuronale component betrokken is in de pathogenese van ALS. Nieuwe therpeutische strategieën moeten zich dan ook richten op het beïnvloeden van deze component. Hierbij moet voorzichtig omgesprongen worden, omdat door de complexe interactie van neuronen en niet-neuronale cellen niet elke behandeling het verwachte theoretische effect sorteert

Academic collection --- 616.8 --- 612.8 --- Neurologie. Neuropathologie. Zenuwstelsel. Neurologische aandoeningen --- Zenuwstelsel. Zintuigen. Motorische neurowetenschappen --- Theses

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Geneeskunde --- Paul van Hauwermeiren - Drietalig vocabularium --- Ziekten van het zenuwstelsel --- Glossaria. --- Vertalingen.

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

65.015.11 --- 65.015.14 --- 331.101.1 --- 159.944 --- 612.8 --- Human engineering --- Systems engineering --- Academic collection --- Engineering systems --- System engineering --- Engineering --- Industrial engineering --- System analysis --- Ergonomics --- Human factors in engineering design --- Bioengineering --- Environmental engineering --- Human comfort --- Human-robot interaction --- Ontwerp en indeling van fabriek en uitrusting. Ontwerp en aanpassing van gereedschappen en machines voor de mens. Ergonomie --- Studie van het werk. Tijd- en bewegingsstudie. Kwantificering van het werk --- Ergonomie. Aanpassing van de mens aan de machine --- Werken en vermoeidheid. Efficiënt werken. Prestatie --- Zenuwstelsel. Zintuigen. Motorische neurowetenschappen --- Design and construction --- Theses --- 159.944 Werken en vermoeidheid. Efficiënt werken. Prestatie