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Hemoglobin --- Hemoglobin --- Gene expression --- Hemoglobinopathy

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Histones --- Gene expression --- Genetic regulation --- Histone --- Gene Expression Regulation --- Cells --- Genetics --- ultrastructure --- Gene expression. --- Genetic regulation. --- Histones. --- Gene expression regulation. --- Ultrastructure. --- Genetics. --- Histone - Genetics --- Cells - ultrastructure

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Obesity plays a causative role in a cluster of metabolic abnormalities (Syndrome X) leading to an increased risk for cardiovascular disease. However, the molecular link between obesity and atherosclerosis is still poorly understood.
The concept that adipocytes are secretory cells has emerged only recently. Adipocytes synthesise and release a variety of peptides which may have regulatory properties. Leptin, a true adipose hormone controls whole-body energy homeostasis, and its deficiency causes morbid obesity (ob/ob mice).
Among the “adipopeptides”, we have studied a newly identified factor, adiponectin (ApM) (also called ACRP30 in rodents). ApN is specifically and abundantly expressed in adipocytes, then secreted in the bloodstream. This protein is thought to play a protective role against atherosclerosis. Plasma ApN levels are reduced in patients with cardiovascular disease or in obese subjects. Several endocrine glucocorticoids turn-over, stress and altered sympathetic tone, and hyperinsulinemia/ insulin resistance. In the present work, we investigated the hormonal regulation of ApN/ACRP30 gene expression in humans and mice. Studies were performed in vitro and in vivo.
In cultured explants of human adipose tissue, ApN gene expression was negatively regulated by glucocorticoids and cAMP and positively by insulin and IGF-I. In view of the endocrine abnormalities associated with syndrome X, this regulation could contribute to decreased plasma ApN levels in these subjects. Adipose tissue may also contribute to control its own production of ApN by releasing a factor that destabilizes the mRNA.
In cultured explants of mouse adipose tissue, we excluded the possibility that TFN-α, a cytokine known to be involved in the pathogenesis of syndrome X, was this destabilization factor. We also extended the effects of cAMP (the second messager of catecholamines) to β-adrenergic receptor agonists and found that these agents inhibited ACRP30 mRNA both in vitro and in vivo. Eventually, leptin treatment of obese (ob/ob) mice partially restored ACRP30 mRNA abundance, which is usually blunted in these animals, and doubled plasma ACRP30 levels. This effect of leptin may involve both pre- and post-translational mechanisms.
In conclusion, we have begun to unravel the hormonal regulation of ApN/ACRP30 production in human and mice. Our data suggest that endocrine abnormalities in obesity and/or syndrome X may lead to decrease expression of ApN/ARCP30 gene and subsequent low plasma levels of the protein, thereby promoting cardiovascular disease.
Abnormal post-translational mechanisms could also theoretically contribute to impaired ApN production. Further studies focusing on this potential level of regulation are needed, as well as detailed in vitro and vivo characterization of ApN/ACRP30 effects L’obésité est clairement associée à une augmentation du risqué de maladies cardiovasculaires, dans le contexte du syndrome plurimétabolique. Toutefois, la relation exacte entre obésité et l’athérosclérose reste entre mal comprise. J’ai essayé de l’appréhender par le biais de l’activité sécrétoire de l’adipocyte. La leptine, déficiente chez la souris génétiquement obèse et diabétique (ob/ob), est une véritable hormone sécrétée par l’adipocyte et responsable de l’homéostasie énergétique. Parmi les adipopeptides, l’adiponectine (ApN) a retenu notre attention. Ses taux plasmatiques sont diminués chez le sujet obèse ou atteint de maladies cardiovasculaires, et l’ApN semble jouer in vitro un rôle protecteur sur l’athérosclérose. Afin de comprendre la diminution, a priori assez inhabituelle, d’un facteur adipocytaire chez l’obèse, nous avons étudié la régulation hormonale du gène codant ce facteur chez l’homme et le souris. Les études ont été menées in vivo et in vitro.
Nous avons tout d’abord montré que l’expression du gène codant l’ApN était régulée négativement par les glucocorticoïdes et l’AMPc, et positivement par l’insuline et l’IGF-1 dans des cultures d’explants de tissu adipeux humain. Au vu des anomalies endocriniennes associées à l’obésité et au syndrome plurimétabolique, ce type de régulation pourrait contribuer à la baisse des taux circulants d’ApN chez ces patients. Nous avons également montré que le tissu adipeux pouvait autoréguler les taux d’ApN en libérant un facteur déstabilisant les ARNm traduisant cette protéine.
Chez la souris, nous avons récusé TNF-α, pourtant déjà impliqué dans la pathogénie du syndrome plurimétabolique, comme facteur déstabilisateur. Nous avons étayé les données sur l’AMPc, second messager des catécholamines et trouvé que les agonistes des récepteurs β-adrénergiques reproduisant l’inhibition du nucléotide sur l’expression du gène ACRP30 (pendant murin de l’ApN) in vitro et in vivo. Enfin, le traitement à la leptine de souris obèses (ob/ob), a entraîné une restauration partielle des taux d’ARNm ACRP30, habituellement effondrés chez les animaux, et un doublement des taux circulants de cette protéine. Dès lors, nous avons suggéré que la leptine exerçait cet effet par le biais de mécanismes pré et post-traductionnels.
En conclusion, nous avons commencé à élucider la régulation hormonale de l’ApN chez l’homme et la souris. Nos résultats suggèrent que les anomalies endocriniennes associées au syndrome plurimétabolique et/ou à l’obésité pourraient expliquer la diminution des taux circulants d’ApN qui y sont associés. La poursuite des études de régulation de la production de l’adiponectine et la caractérisation des effets de cette dernière, semblent s’inscrire dans la suite logique de ce travail

Gene Expression Regulation --- Adipocytes --- Cardiovascular Diseases

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Une élévation des taux plasmatiques de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1) représente un facteur de risque de maladies cardiovasculaire. Les taux plasmatiques de PAI-1 sont augmentés chez les sujets obèse, particulièrement chez ceux qui présente une accumulation de graisse omentale. L’adipocyte peut lui-même contribuer à cette augmentation, car il synthétise du PAI-1. Le rôle des hormones sur la production de PAI-1 n’a pas encore été étudié dans les adipocytes humain d’origine omentale.
Dans ce travail, nous avons examiné la régulation hormonale de l’expression du gène et de la sécrétion de PAI-1 dans du tissu adipeux humain en culture. Nous nous sommes particulièrement concentrés sur les effets des glucocorticoïdes, de l’insuline, des catécholamines et de leur second messager (AMPc) dans des explants provenant de la région omentale.
La dexaméthasone a augmenté la sécrétion de PAI-1 par les explants au cours des 24 heures de culture. La stimulation par le glucocorticoïde était précédée d’un doublement des taux d’ARNm PAI-A entre 4h et 8H, un effet qui était spécifique car les ARNm de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase et du peroxisome proliferatior-activated receptor γ n’était pas affectés par l’hormone. L’efficacité de la dexaméthasone dépendait de la dose utilisée, avec un effet semi-maximal observé à des concentrations de l’hormone qui peuvent être considérées comme physiologiques. Cette stimulation était également observée dans les explants de tissu adipeux sous-cutané, mais la sécrétion de PAI-1, basale ou en réponse à la dexaméthasone était toujours plus importante au niveau omental. Contrairement à la dexaméthasone, l’insuline n’a pas modifié significativement la sécrétion de PAI-1 bien qu’elle accélérait la consommation de glucose par les explants. Par contre, l’AMPc a clairement inhibé l’expression du gène et la sécrétion du peptide dans les conditions basales et en présence de dexaméthasone. Cette inhibition était déjà détectée après 1h, son effet était maximal après 4h. L’inhibition était observée aussi bien au niveau du tissu adipeux omental que sous-cutané. L’adrénaline inhibait également le PAI-1, un effet reproduit à de plus faibles concentrations par l’isoprotérénol. Les modifications des taux d’ARNm PAI-1 induits par la dexaméthasone et l’AMPc étaient semblables dans les explants (tissu adipeux total) et les adipocytes isolés. Par contre, dans les cellules issues de la fraction stromale-vasculaire, seule la dexaméthasone exerçait son effet.
en conclusion, nous avons démontré l’existence d’une régulation « en miroir » du PAI-1 par d’une part, la dexaméthasone (effet stimulateur) et d’autre part, l’AMPc et les catécholamines (effet inhibiteur) dans le tissu adipeux humain en culture. Cette régulation se localise principalement au niveau pré-traductionnel. La stimulation par les glucocorticoïdes pourrait contribuer à augmenter la sécrétion de PAI-1 par le tissu adipeux et, de ce fait, les taux plasmatiques de PAI-1 chez des sujets présentant une obésité centrale. Elle expliquerait ainsi, en partie, le risque cardiovasculaire de ces patients. La moindre inhibition du PAI-1 par les catécholamines pourrait aussi l’expliquer, la réponse in vivo du tissu adipeux à ces hormones étant habituellement diminuée chez l’obèse

Gene Expression Regulation --- Plasminogen Activator Inhibitor 1

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Gene expression --- Molecular genetics --- Congresses --- Congresses. --- Gene expression - Congresses --- Molecular genetics - Congresses