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Introduction and hypothesis: Tacrolimus is the comerstone of immunosuppressive therapy in renal transplant patients. Tacrolimus is characterised by a restricted therapeutic index. lt is metabolised by hepatic enzymes of cytochrome P450 (CYP) and is absorbed by intestinal P-glycoprotein. Experimental models showed that sepsis alter CYP. During our clinicat practice, we observed that some renal transplant patients hospitalised for severe infections, presented high blood levels of tacrolimus. Our hypothesis is that infection induces some hepatic dysfunction leading to alteration of tacrolimus metabolisation by CYP.Patients and methods: Retrospective study of adult patients transplanted with a kidney between 2009 and 2011 that were hospitalised for infection. Increased blood levels of tacrolimus were defined as levels upon admission 25% higher than tacrolimus blood levels recorded at last consultation.Results: 77 renal transplant patients were hospitalised for 138 episodes of infection. Their median-age at transplantation was 53 (19-73). The most common type of infection was urinary tract infection (33%), followed by cytomegalovirus (infection 22%; disease 5%), digestive infection (15%) and pulmonary infection (12%). Germs were 47% bacteria (Escherichia Coli 23%). Maximal tacrolimus blood Ievel during hospitalisation was significantly higher compared with levels measured at the last consultation before hospital isation (p<0.001). We found a prescribed dose of tacrolimus, given after hospitalisation, significantly reduced than before infection (p=0.001). 34 hospitalisations by 27 patients were characterised by increased tacrolimu s blood levels upon admission. Comparing with the 104 other hospitalisations, we found a significant increase of gastrointestinal infections in patients with increased tacrolimus blood levels. The occurrence of diarrhea showed no significant difference between those 2 groups. We did not find any difference in age of transplantation, sex, immunosuppressive treatment, initial nephropathy, CYP3A5 or ABCB l genotype, B- or C-hepatitis, CRP, MORD, hematocrit, serum albumin, germ or anti-infectious treatment.Discussion and conclusions: A significant number of patients showed increased tacrolimus blood levels during hospitalisation for infection. ldentified risk factor is a digestive infection unrelated to occurrence of diarrhea. A dysfunction of P-glycoprotein and/or an alteration of hepatic metabolism could be the cause. Introduction et hypothèse : Le tacrolimus est un des piliers du traitement immunosuppresseur des patients transplantés d'un rein et présente un index thérapeutique étroit. Il est métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome p450 (CYP) et son absorption dépend de la glycoprotéine-P intestinale. Il a été montré dans des modèles expérimentaux que le sepsis altérait les enzymes CYP. Nous avons observé dans la pratique clinique que certains patients greffés d'un rein admis pour une infection présentaient des taux élevés de tacrolimus. Nous avons émis l 'hypothèse que l'infection induit une dysfonction hépatocytaire entrainant une altération de la métabolisation du tacrolimus.Patients et méthodes : Etude rétrospective de patients adultes transplantés d'un rein entre 2009 et 2011 hospitalisés pour une infection. Des taux élevés de tacrolimus ont été définis comme des taux à l'admission augmentés de 25% par rapport au dernier taux en consultation.Résultats : 77 patients greffés d'un rein ont présenté 138 épisodes infectieux nécessitant une hospitalisation. L'âge médian à la transplantation était de 53 ans (19-73). Le type d'infection le plus fréquent était urinaire (33%), suivi par le cytomégalovirus (infection 22% ; maladie 5%), les infections digestives (15%) et pulmonaires (12%). Les germes infectieux étaient des bactéries à 47% (23% d'Escherichia Coli). Le taux maximal de tacrolimus durant l'hospitalisation était significativement élevé par rapport à celui relevé en consultation précédant l'infection (p<0.00 l). Aussi, on retrouvait une dose de tacrolimus prescrite à la sortie de l'hospitalisation significativement inférieure à la dose prise avant l'infection (p=0.001). 34 hospitalisations survenant chez 27 patients étaient caractérisées par une augmentation de 25% du taux de tacrol imus à l'admission. En comparant ces hospitalisations aux 104 autres, nous avons trouvé une augmentation statistiquement significative des infections liées à des étiologies digestives. La survenue de diarrhées n'était pas différente entre les 2 groupes. Nous n'avons pas trouvé de différence par rapport à l'âge à la transplantation, Je sexe, la thérapie immunosuppressive, la néphropathie initiale, le génotype CYP3A5 ou ABCBl , un antécédent d'hépatite B ou C, la CRP, le MORD, !'hématocrite, !'albuminémie, l'agent microbien ou le traitement reçu.Discussion et conclusions : Un nombre non négligeable de patients présente une augmentation des taux de tacrolimus lors d'un épisode infectieux requérant une hospitalisation. Le facteur de risque identifié est une cause digestive à l'infection, non liée à la survenue de diarrhée. Un dysfonctionnement de la glycoprotéine P et/ou une altération du métabolisme par le CYP pourraient être en cause, mais restent cependant à démontrer.

Tacrolimus --- Kidney Transplantation

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Tacrolimus is an immunosuppressant used to prevent graft rejection. ln order to maintain patients in the drug's relatively narrow therapeutic range, it is necessary to realise a therapeutic drug monitoring and adapt the dose for each subject. This research work aims to study the pharmacokinetics of tacrolimus in liver and kidney transplants, and to design models that could aid in dosage adjustment.Patients and methods : Data from 289 patients who received tacrolimus was retrospectively collected. This data was then used in the NONMEM software to design a base pharmacokinetic model as well as covariate models - covariates being biological and demographic information that can be linked to pharmacokinetic parameters.Results : Base model was a two-compartment mode! with first-order absorption and elimination. Clearance was found to be 12 I.h- 1, intercompartimental clearance 9.8 I.h-1, volume of distribution l02 1 and absorption rate constant 0.09 h-1. Six covariate models were then developed, each using a sub-group of patients and various parameters that could potentially affect the pharmacokinetics of tacrolimus.Conclusions : The models developed throughout this research work describe tacrolimus pharmacokinetics in a varied popu lation, in termes of age and transplantation type. These models could be integrated in therapeutic drug monitoring software in order to help the clinician determine the optimal posology for a given patient. Le tacrolimus est un immunosuppresseur utilisé en prévention du rejet de greffe. Afin de maintenir les patients dans l'intervalle thérapeutique relativement étroit de ce principe actif, il est plus nécessaire de réaliser un monitoring thérapeutique et d'adapter la posologie à chaque individu. Le présent travail a pour but d'étudier la pharmacocinétique du tacrolimus en transplantation hépatique et rénale, et de proposer des modèles permettant l'ajustement posologique.Patients et méthodes : Une collecte rétrospective de données provenant de 289 patients ayant reçu du tacrolimus a été effectuée. Ces données ont ensuite été employées dans le logiciel NONMEM pour concevoir un modèle pharmacocinétique de base et des modèles dotés de covariables - informations biologiques et démographiques pouvant être reliées aux paramètres pharmacocinétiques.Résultats : Le modèle de base est un modèle à deux compartiments avec une absorption et une élimination d'ordre1. La clairance était de 12 l.h-1, laclairance intercompartimentale de 9.8 I.h-1, le volume de distribution total de l 02 1 et la constante de vitesse d'absorption a été évaluée à 0.09 h-1• Six modèles avec covariables ont ensuite été développés, utilisant chacun un sous-groupe de patients et divers paramètres influant potentiellement sur la pharmacocinétique du tacrolimus. Conclusions : Les modèles développés au cours de ce travail décrivent la pharmacocinétique du tacrolimus dans une population variée en termes d'âge et de type de transplantation. Ces modèles pourraient être intégrés dans des logiciels de monitoring thérapeutique afin d'aider le clinicien à déterminer la posologie optimale pour un patient donné.

Tacrolimus --- Transplantation Conditioning

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La cryoconservation et la greffe de tissu ovarien sont depuis plusieurs années utilisées en clinique afin de restaurer la fertilité de patientes devant subir un traitement anticancéreux gonadotoxique, entraînant une destruction de la réserve folliculaire ovarienne. Cette technique est actuellement la seule à permettre la préservation de la fertilité chez des patientes prépubères ou chez celles pour qui le traitement anti-cancéreux ne peut être reporté. Les techniques de cryopréservation et de greffe utilisées jusqu 'à ce jour doivent cependant être optimalisées, afin de mieux préserver les follicules ovariens et d'augmenter la durée de vie du greffon.Cette étude a pour objectif d'évaluer une nouvelle approche de cryopréservation du tissu ovarien, la vitrification, et de tenter d'optimiser les techniques de greffe pour limiter les lésions liées à l'ischémie post-transplantation immédiate. Les deux protocoles de cryopréservation, vitrification et congélation lente, ont été comparés dans un modèle primate (macaque). La reprise de la fonction ovarienne a été évaluée après autogreffe du tissu congelé/décongelé ou vitrifié/réchauffé. Deux techniques de greffe ont également été comparées : décortication simple et décortication en deux temps.Cinq macaques sont inclus dans l'étude. Le tissu ovarien de chaque animal a été divisé en trois parties : l'une a été congelée/décongelée, la deuxième vitrifiée/réchauffée et la troisième utilisée comme contrôle frais. Le tissu ovarien cryopréservé avec le protocole de congélation lente a été greffé sur un ovaire et le tissu ovarien vitrifié sur l'ovaire controlatéral. Pour deux animaux, le tissu ovarien a été autogreffé après simple décortication. Pour les trois autres, la technique de décortication en deuxtemps a été appliquée.Après six mois, les greffons ont été récupérés et plusieurs paramètres ont été évalués sur les greffons congelés, les greffons vitrifiés et le tissu frais. La proportion de follicules morphologiquement normaux, la proportion de follicules primordiaux et la proportion de follicules en croissance ont été analysées. Différents marquages immunohistochimiques ont été réalisés permettant d'évaluer la prolifération (Ki67) et l'apoptose (Caspase-3) des follicules, la fonctionnalité des follicules (Hormone Antimüllérienne) et le nombre de vaisseaux par rapport à la surface après marquage au CD3 l (marqueur des cellules endothéliales). La coloration des tissus au trichrome de Masson a permis de déterminer la surface relative de fibrose pour chaque greffon.Cette étude démontre que la nouvelle technique de vitrification évaluée permet de préserver le potentiel de développement des follicules jusqu'au stade ovulatoire au moins aussi bien que la technique de congélation lente, comme l'atteste la présence de corps jaunes observés au sein de certains greffons. Par ailleurs, nous avons pu observer des résultats encourageants en termes de vascularisation et de fibrose après greffes sur lit richement vascularisé, liées à une décortication en deux temps, par rapport à celle sur lit fibrosé, liées à une décortication simple. Néanmoins, les résultats obtenus ne permettent pas de tirer de statistiques concl uantes pour l'ensemble des greffons étant donné le faible nombre d'animaux.En conclusion, nos résultats démontrent que la reprise de la vascularisation, corrélée à un faible taux de fibrose, semble être la meilleure après greffe de tissu vitrifié associé à une décortication en deux temps. A contrario, les résultats les plus médiocres sont observés en cas de greffon cryopréservé par congélation lente associé à une décortication simple. Cryopreservation and transplantation of ovarian tissue has emerged as a promising alternative to safeguard and restore fertility in cancer patients at risk of infertility due to gonadotoxic chemo/radiotherapy. Cryopreservation of ovarian tissue is currently the only option available for prepubertal girls and women who cannot delay the start of cancer treatment. It is usually carried out using conventional slow-freezing procedures. Such methods rely on the formation of extracellular ice, which can be toxic to cells. There is therefore a need for further investigations into new cryopreservation techniques.The aim of this study was to determine the effectiveness of a new cryopreservation procedure: vitrification. The two methods (slow-freezing and vitrification) were compared in a non-human primate model. Ovarian function recovery was evaluated in both groups after slow-freezing/thawing and vitrification/warming of tissue. Two grafting techniques were compared: single decortication and double decortication.Five adult macaques were studied. Ovarian biopsies from each animal were cut into three parts: the first for slow-freezing/thawing, the second for vitrification/warming, and the third for fresh controls. Slow-frozen strips were grafted to a first ovary and vitrified fragments to the contralateral ovary. In two monkeys, strips were autografted to a healed ovarian hilus. In the other three, tissue was autografted to a bleeding hilus after decortication of the remaining tissue.Six months after autotransplantation, the grafts were removed. Follicle survival, growth and function and also the quality of stroma) tissue were assessed histologically and by immunohistochemistry. The following markers were selected to respectively assess follicle growth and function, stroma) cell apoptosis and graft vascularization: Ki67, anti-Müllerian hormone (AMH), caspase-3 and cluster of differentiation 31 (CD3 I ). Fibrotic areas were evidenced by staining with Masson's trichrome.After vitrification, warming and long-term grafting, follicles were able to grow and maintain their function at least as well as after slow-freezing, as illustrated by corpora luteal observed in some of the grafts. Moreover, we observed superior results i n terms of vascularization and fibrosis after grafting to a vascular bed following double decortication, as opposed to a fibrotic bed following single decortication. However, due to the small number of animals included in this study, no conclusive evidence can be drawn.In conclusion, vitrified/warmed tissue grafted to a bleeding hilus appears to offer the best vascularization recovery , in association with a low fibrosis rate. On the other hand, slow­ frozen/thawed tissue grafted to a healed hilus shows poorer vascularization recovery, with more fibrotic areas.

Vitrification --- Transplantation, Autologous --- Primates

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Organ Transplantation. --- Transplantation of organs, tissues, etc. --- Medical transplantation --- Organ transplantation --- Organ transplants --- Organs (Anatomy) --- Surgical transplantation --- Tissue transplantation --- Tissues --- Transplants, Organ --- Surgery --- Preservation of organs, tissues, etc. --- Procurement of organs, tissues, etc. --- Grafting, Organ --- Transplantation, Organ --- Graftings, Organ --- Organ Grafting --- Organ Graftings --- Organ Transplantations --- Transplantations, Organ --- Transplantation --- Transplantation of organs, tissues, etc --- Physiology --- Transplant surgery --- Transplantation surgery

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Patient Medication Knowledge --- Transplantation Conditioning --- Hepatitis