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Neoplasms --- Genetic Diseases, Inborn

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Objectives: Tuberous Sclerosis Complex is an autosomal dominant disorder, for which a deletion or mutation in either TSC1 or TSC2 genes is identified in up to 80% of patients. Tuberous Sclerosis Complex is a multi-systemic condition. The diagnosis is made on presence of clinical signs (criteria established in 1998). Although numerous large cohorts have been described, so far; no available studies include as methodology to evaluate for the prevalence of clinical criteria in a cohort of patients with a 'definite' diagnosis. No correlation can be drawn from the nature of the genetic mechanism (type of mutation - genotype) to the clinical signs (phenotype).The current retrospective study was elaborated in two steps. ln the first phase, patients initially referred for molecular diagnosis were analysed in light of the presence of these established criteria. The second phase, patients who were identified carrier of mutation/deletion (TSC1, TSC2 genes), as patients without any molecular anomaly in the coding sequence of the two genes were analysed for possible phenotype distinctive presentation and compared to literature.Methods: A clinical booklet was elaborated based on presence/absence of validated criteria and sent to each prescriber of the genetic analysis. Booklet was included only if fully completed. Were excluded booklets reporting on prenatal occurrence (and termination of pregnancy), patients without a lifelong history of Tuberous Sclerosis or when booklets containing excess of missing data and in patients for whom the molecular genetic analysis result was not available at the time of diagnosis. Statistical significance was calculated based on Fischer exact test among variables, contingency tables, a threshold was set at p< 0.05 for significance .Results: lnside the cohort of 73 patients, a subcohort of 39 patients fulfilled phenotype criteria for 'definite' diagnosis (Tuberous Sclerosis Complex). ln this subcohort, we analysed the prevalence of each clinical characteristic, and compared with the other group of patients. We found cutaneous lesions in more than 95% in this subcohort. The hypomelanotic patches were present in 93.2%, and cerebral abnormalities were seen in 98.1%.We identified pathogenic mutations in 44 patients: 23 mutations in TSC1 gene and 21 in the TSC2 gene.We identified significant higher frequency of forehead plaque (p=0.0407), retinal phakoma (p=0.0056), infantile spasms (p=0.009) and anormal renal echography (p=0.0329) in TSC2 than TSC1 group. We also confirmed the lower frequency of de novo TSC1 compared to de novo TSC2 mutations. La sclérose tubéreuse est une maladie génétique de transmission autosomique dominante, pour laquelle une mutation ou une délétion au sein soit du gène TSC1 soit du gène TSC 2 est trouvée dans 80 % des cas. Appartenant à la famille des génodermatoses, la sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie multi systémique. Le diagnostic est d'abord posé cliniquement sur base de la présence de critères établis en 1998 par un comité d'expert. Jusqu'à présent, aucune corrélation précise entre la nature du mécanisme génétique (type de mutations) et l'ampleur des signes cliniques n'a pu être établie. La présente étude rétropesctive s'est déroulée en deux phases. Dans un premier temps, les patiens initialement référés pour étude génétique ont été analysés à la lumière de la présence des critères reconnus et une sous cohorte de 39 patients satisfaisaient le diagnosctic clinique "certain"(sclérose tubéreuse). Nous avons analysé les signes cliniques de cette sous cohorte de patients (diagnostic "certain").Dans la littérature, il n'existe pas d'études dont la méthodologie vise à apprécier au sein d'une cohorte de patients parfaitement définie, la prévalence des critères cliniques. Dans un second temps, nous avons caractérisé le lien entre les patients ayant des mutations ou délétions du gène TSC1 ou TSC2 ou chez les patients pour lesquels les travaux moléculaires ne parvenaient pas à identifier de mutations /délétion, et les manifestations phénotypiques rencontrées, et ceci a été confonté aux données de la littérature.Patients et méthodes : Un livret clinique a été élaboré sur base des critères validés et envoyé à chaque médecin prescripteur de la demande d'étude génétique. Nous avons inclus dans l'étude tous les livrets dument complétés. Nous avons exclu les fichiers avec un excès de données manquantes, les situations prénatales, les patients dont l'histoire longitudinale n'était pas celle d'une sclérose tubéreuse et les patients pour lesquels les analyses génétiques actuelles n'étaient pas disponibles au moment du diagnostic. Le test exact de Fischer a été utilisé pour analyser les tables de contingence. Le seuil accepté pour les valeurs significatives est p<0.05.Résultats :Au sein d'une cohorte de 115 patients, nous avons recueilli les caractéristiques cliniques de 73 patients. Des mutations des gènes TSC1 ou TSC2 ont été trouvées chez 44 patients. Des lésions cutanées sont présentes chez plus de 95% des patients ayant undiagnostic clinique certain. En particulier, les taches achromiques sont présentes chez 93,2 % de ces patients. Les anomalies visibles à l'imagerie cérébrale sont présentes chez 98,1% des patients au diagnostic certain de sclérose tubéreuse. Les patients ayant une mutation ou une délétion du gène TSC2 présentent de façon plus fréquente que les patients ayant une mutation ou une délétion du gène TSC1, les manifestations phénotypiques suivantes :des plaques frontales (p=0.0407), des hamartomes rétiniens (p=0.0056), des spasmes infantiles (p=0.009) et des anomalies à l'échographie rénale (p=0.0329). D'autre part, il y a statistiquement plus de cas familiaux chez les patients ayant une mutation ou une délétion du gène TSC1 (p=0.0041).Les patients sans mutation identifiée ne montrent pas de caractéristique clinique significativement distincte des patients avec une mutation du gène TSC1, mais une prévalence réduite de plaques frontales (p=0.0034), ainsi que d'hamartomes rétiniens (p=0.0158), et de spasmes infantiles {p=O.0248) comparativement aux patients identifiés porteurs d'une mutation du gène TSC2.Conclusion : Nous avons décrit au sein d'une cohorte de patients au diagnostic 'certain' de sclérose tubéreuse que la présence de lésions cutanées (plaques frontales), d'anomalies à l'imagerie cérébrale et d'angiomyolipomes constituent les critères associés de manière prévalente à cette catégorie diagnostique. La réalisation d'un examen ophtalmologique à la recherche d'hamartome rétinien, examen qui en clinique demeure trop souvent non prescrit, contribue à un meilleur diagnostic. Les patients, ayant à l'analyse génétique des mutations ou des délétions du gène TSC2 ont des caractéristiques phénotypiques qui diffèrent des patients ayant des mutations ou des délétions du gène TSC1 : ils présentent plus fréquemment des hamartomes rétiniens, des spasmes infantiles et des anomalies àl'échographie rénale.

Tuberous Sclerosis --- Genetic Diseases, Inborn

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Genetics, Medical --- Genetic Diseases, Inborn

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Genetic Diseases, Inborn --- Family Practice

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Genetic Diseases, Inborn --- Oral Manifestations