Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Genetics. --- Genetic Phenomena. --- Genetic Techniques. --- Genetic Structures. --- Genomics. --- Genetic Phenomena --- Genetic Techniques --- Genetic structures

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

GENETICS, MEDICAL --- GENETIC SCREENING --- PRENATAL DIAGNOSIS --- GENETIC TECHNIQUES --- PSYCHOLOGY

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

MOLECULAR BIOLOGY --- MOLECULAR SEQUENCE DATA --- GENETIC TECHNIQUES --- METHODS

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Le système HLA (human leucocyte antigens), qui signe le complexe majeur d’histocompatibilité humain, occupe une place centrale dans la défense de l’organisme vis-à-vis des agents infectieux, mais aussi dans les phénomènes de rejet de greffes d’organes. Les premières molécules HLA identifiées, les molécules HLA-A, -B et –C (classe I) et les molécules HLA-DR, -DQ, et –DP (classe II), sont des glycoprotéines de surface, capables de fixer et de présenter des peptides antigéniques aux lymphocytes T et d’enclencher des réactions immunitaires. Elles sont très polymorphes et constituent les antigènes majeurs d’histocompatibilité. Depuis quelques années, les techniques sérologiques qui permettent de les caractériser tendent a être remplacées par des techniques de biologie moléculaire, basées sur la PCR (polymerase chain reaction). Celles-ci ont permis, jusqu’à présent, de décupler le nombre d’allèles HLA connus. En fait, chaque spécificité sérologique recouvre plusieurs allèles. La redéfinition du polymorphisme HLA impose donc de réévaluer la notion de compatibilité tissulaire entre donneur et receveur.
Dans la première partie de ce travail, nous avons mis au point et comparé le typage des molécules HLA de classe II par deux techniques de biologie moléculaire. Nous avons montré qu’aucune de ces deux techniques de haute résolution ne permet d’identifier tous les allèles HLA et que toutes deux fournissent un grand pourcentage de typages ambigus. Pour obtenir des résultats non ambigus, l’association des deux techniques s’avère souvent efficace. Grâce à ces techniques combinées, nous avons détecté plusieurs allèles et haplotypes rares et évaluer leur fréquence, l’emploi de techniques de hautes résolution, ainsi que leur mise à jour régulière, s’imposent. Ces résultats illustrent également que le regroupement des allèles en groupes d’allèles de même spécificité sérologique soulève de nombreuses questions quant à la signification physiologique de cette classification.
dans la seconde partie du travail, nous avons étudié l’intérêt des techniques de typage de haute résolution, dans le cadre des greffes de moëlle et de reins. Nous avons typé, de façon prospective, des candidats receveurs de moëlle et leurs donneurs non apparentés et, de façon rétrospective, des receveurs de reins et leurs donneurs cadavres. Nous avons constaté qu’il s’avère virtuellement impossible d’obtenir une compatibilité tissulaire totale entre donneur et receveur, aussi bien pour les greffes de moëlle que pour les greffes de reins. De plus, pour les greffes de reins, les phénotypages ont montré que seuls 8 % des patients présentaient effectivement une identité HLA-DR avec leur donneur, alors que ce taux était évalué à 50% sur base des typages sérologiques.
Les données de la littérature montrent que, dans l’état actuel des connaissances, même de petites variations entre allèles HLA peuvent se révéler importantes. En effet, les expériences in vitro montrent que des molécules HLA codées par des allèles très proches peuvent différer dans leur capacité de fixation et de présentation des peptides. Les données cliniques concernant les greffés médullaires et les greffés rénaux corroborent ces résultats puisqu’elles montrent que des incompatibilités entre les allèles HLA appartenant au même groupe sérologique ou à des groupes différents, peuvent être à l’origine de rejet ou de réaction du greffon contre l’hôte.
Idéalement, donneur et receveur devraient présenter une identité HLA complète. Cependant, le polymorphisme HLA rend cet objectif impossible à atteindre en pratique. De plus, les différentes HLA ne sont pas les seuls facteurs intervenant dans les phénomènes de rejet. Des antigènes mineurs ainsi que des facteurs non spécifiques tels que de cytokines et des molécules d’adhésion y jouent un rôle très important.
Bien que les bénéfices liés à la compatibilité HLA soient limités, le recours aux techniques de biologie moléculaire pour typer tous les antigènes HLA avec un haut degré de précision paraît nécessaire. En effet, plusieurs études tendent à montrer que la compatibilité HLA doit se situer au niveau allélique pour améliorer statistiquement le décours de greffes. De plus, des typages précis permettraient de réaliser des greffes en connaissant la nature exacte des incompatibilités présentes. De tels typages devraient également permettre des études rétrospectives, incluant de grandes séries de greffes. Ces études devraient aboutir à la caractérisation précise des incompatibilités et à l’évaluation de leur impact en transplantation. Ainsi, on pourrait, peut-être, identifier des incompatibilités particulièrement immunogènes et, aussi, mieux comprendre les phénomènes de rejet et de tolérance.

Major Histocompatibility Complex --- Genetic Techniques --- Transplantation --- Graft Rejection

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Genetics, Medical --- Genome, Human --- Molecular Biology --- Genetic Techniques