Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

As exciting as the new field of genomics is, it has not yet produced a basic conceptual change in biology. The fundamental problems remain: the origin of life, cell organization, the pathways of differentiation, aging, and the molecular and cellular capabilities of the brain. What has occurred is an explosion of molecular information obtained by genomic sequences, which will soon be followed by exhaustive catalogs of protein interactions and protein function. This wealth of information can be analyzed and manipulated only with the help of computers. The rapidly expanding role of computers in biology may usher in a profound conceptual change in how we study living systems in the laboratory. This book focuses on current computational approaches to understanding the complex networks of metabolic and gene regulatory capabilities of the cell. The contributors look well beyond the state of the art in computational biology to anticipate what biological research will be like in a post-genomic world.

Gene Expression Regulation --- Models, Genetic --- Metabolism --- Models, Biological --- Metabolic Phenomena --- Genetic Processes --- Phenomena and Processes --- Models, Theoretical --- Genetic Phenomena --- Investigative Techniques --- Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment --- Genetics --- Biology --- Health & Biological Sciences --- Investigative Technics --- Investigative Technic --- Investigative Technique --- Technic, Investigative --- Technics, Investigative --- Technique, Investigative --- Techniques, Investigative --- Genetic Concepts --- Genetic Phenomenon --- Genetic Process --- Concept, Genetic --- Concepts, Genetic --- Genetic Concept --- Phenomena, Genetic --- Phenomenon, Genetic --- Process, Genetic --- Processes, Genetic --- Experimental Model --- Experimental Models --- Mathematical Model --- Model, Experimental --- Models (Theoretical) --- Models, Experimental --- Models, Theoretic --- Theoretical Study --- Mathematical Models --- Model (Theoretical) --- Model, Mathematical --- Model, Theoretical --- Models, Mathematical --- Studies, Theoretical --- Study, Theoretical --- Theoretical Model --- Theoretical Models --- Theoretical Studies --- Metabolic Phenomenon --- Metabolic Process --- Metabolism Concepts --- Metabolism Phenomena --- Process, Metabolic --- Processes, Metabolic --- Anabolism --- Catabolism --- Metabolic Concepts --- Metabolic Processes --- Concept, Metabolic --- Concept, Metabolism --- Concepts, Metabolic --- Concepts, Metabolism --- Metabolic Concept --- Metabolism Concept --- Phenomena, Metabolic --- Phenomena, Metabolism --- Phenomenon, Metabolic --- Biological Model --- Biological Models --- Model, Biological --- Models, Biologic --- Biologic Model --- Biologic Models --- Model, Biologic --- Genetic Models --- Genetic Model --- Model, Genetic --- Expression Regulation, Gene --- Regulation, Gene Action --- Regulation, Gene Expression --- Gene Action Regulation --- Regulation of Gene Expression --- Molecular Biology --- Computer Simulation --- Systems Theory --- RNAi Therapeutics --- Gene Regulatory Networks --- Molecular biology --- Mathematical models. --- BIOMEDICAL SCIENCES/Quantitative Biology --- Molecular biochemistry --- Molecular biophysics --- Biochemistry --- Biophysics --- Biomolecules --- Systems biology --- Biomathematics

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Door de werking van het regulatorische netwerk past een organisme zich aan aan wisselende omgevingscondities. In traditionele moleculaire biologie worden meestal een kleine geïsoleerde set van genen bestudeerd om inzicht te krijgen in het regulatorische netwerk. Een gen functioneert echter als onderdeel van een groot regulatorisch netwerk met veel interacties tussen alle onderdelen. Het doel van systeembiologie, een onderzoeksdomein dat recent veel aan belang gewonnen heeft, is om een globaal inzicht te verkrijgen in dit interactienetwerk door gebruik te maken van data op genoomwijd niveau. Het verwerven van inzicht in de manier waarop de verschillende biologische entiteiten van het netwerk functioneren en interageren in uiteenlopende omgevingstoestanden, is van groot belang om biologische processen beter te begrijpen. Verschillende heterogene datatypes beschrijven hetzelfde cellulaire systeem vanuit een andere invalshoek. Door deze meetgegevens op de juiste manier te integreren kunnen we fundamenteel inzicht verwerven in de werking van dit systeem. In deze thesis werden twee methodes voor de identificatie van transcriptionele regulatorische modules ontwikkeld en toegepast. Beide methodes zijn gebaseerd op algoritmes voor het ontdekken van zogenaamde associatieregels of ‘association rule mining’ algoritmes. In tegenstelling tot andere methodes kunnen deze algoritmes heterogene data op natuurlijke wijze integreren en hebben zij geen problemen met lokale optima. Tijdens de eerste fase van dit doctoraat werd ReMoDiscovery ontwikkeld, een data-integratie raamwerk voor de detectie van regulatorische modules. Het raamwerk maakt gebruik van een gekend “association rule mining” algoritme voor de integratie van verschillende soorten data die het transcriptionele netwerk op complementaire wijze beschrijven. ReMoDiscovery werd toegepast op enkele reeds uitvoerig bestudeerde gist datasets waarbij modules met uiteenlopende biologische functies werden geïdentificeerd. Onze methode presteerde beter dan voorgaande methodes en leverde daarom het bewijs dat methodes gebaseerd op ‘association rule mining’ algoritmes geschikt zijn voor detectie van modules via data-integratie. Een tweede fase van het doctoraat spitste zich toe op het verzamelen van beschikbare data omtrent het transcriptionele netwerk. Omdat het uitermate moeilijk en tijdrovend is om data compendia te creëeren en onderhouden, gebruiken veel netwerk-inferentie slechts een gedeelte van de beschikbare data maar het bundelen van de informatie uit alle beschikbare data is cruciaal om een zo volledig mogelijk zicht te verkrijgen op het transcriptioneel netwerk. Om deze reden werd een compendium dat E.coli microroosters bevat van verschillende laboratoria, van verschillende publieke databanken en zelfs van verschillende platformen aangelegd. We ontwikkelden ook GeneReg, een software programma om het verzamelen van data te automatiseren.In een derde en laatste fase van dit doctoraat concentreerden we ons op de conditie-afhankelijkheid van het regulatorische netwerk. In bovengenoemde grote expressiecompendia men niet dat genen samen tot expressie in alle experimentele condities. DISTILLER, een tweede data-integratie raamwerk maakt het mogelijk om regulatorische modules te identificeren waarbij enkel condities worden geselecteerd waarin de genen samen tot expressie komen. Toepassing van DISTILLER op het E.coli compendium van expressiedata en regulatorische motiefdata liet ons toe om het conditie-afhankelijke transcriptionele netwerk van E.coli te bestuderen en uit te breiden met nieuwe regulator-gen interacties. Onze analyse onthulde ook dat in vergelijking met wat verwacht kon worden van RegulonDB slechts een verrassend klein aantal sets van genen die samen tot expressie komen onder controle staan van twee of meerdere regulatoren in dezelfde experimentele condities. Organisms are able to adapt their cellular machinery to changing conditions. This complex cellular behavior is mediated by the underlying genetic regulatory network. Traditionally, molecular biology focused on the study of individual genes or small sets of genes. However, the growing awareness of the importance of interactions between multiple genes to explain the behavior of organisms as an integrated system recently triggered the emergence of a novel, multidisciplinary research domain, referred to as systems biology. Systems biology exploits genome-wide data with the aim to obtain global insight in the cell's interaction networks. Unraveling these regulatory networks to gain insight in the ways different biological entities function and interact in various conditions is considered one of the foremost challenges in current bioinformatics research. Since heterogeneous data provide complementary information on the same biological system, data integration holds the key to the successful reconstruction of gene regulatory networks. Several network inference methods that make use of data integration strategies have generated promising biological results. In this thesis, we developed and applied two methods for the identification of transcriptional regulatory modules. Both methods rely on association rule mining algorithms. These algorithms are able to integrate heterogeneous data sources in a natural way and do not suffer from problems with local optima. In a first phase of this PhD, we developed ReMoDiscovery, a data integration framework for the detection of regulatory modules. It makes use of a well-known association rule mining algorithm to integrate heterogeneous data sources that provide complementary information on the transcriptional network. An application of ReMoDiscovery on some well-known yeast data sets identified regulatory modules covering many biological processes. The approach outperformed several existing module detection tools, proving that association rule mining based tools are well suited for module detection through data integration. A second phase focused on issues related to data collection. Because creating and maintaining comprehensive data compendia is a difficult and time-consuming task, most network reconstruction algorithms are currently being applied on subsets of the data only. However, fully exploiting all available data providing information on the transcriptional network is important to obtain a global view on the organism's genetic regulation mechanisms. For these reasons, an E. coli cross-platform microarray compendium containing data from different laboratories, from different public databases and even from different platforms was created. We also developed GeneReg, a data collection tool to automate the data collection process.In a third and final phase of this PhD, we focused on the condition dependency of the regulatory network. Because in large expression compendia genes are less likely to be co-expressed in all conditions, a bicluster strategy becomes necessary. DISTILLER, our second data integration framework, is capable of such a condition selection. Application of DISTILLER on the E. coli expression compendium and regulatory motif data allowed us to study the condition-dependent transcriptional network of E. coli and to extend it considerably with novel regulator-gene interactions. Our analysis also revealed that compared to what can be expected from RegulonDB, a surprisingly small amount of sets of co-expressed genes seem to be regulated by two or more regulators in the same environmental conditions. Een organisme is in staat om zich voortdurend aan te passen aan een wisselende omgeving, zoals condities met of zonder zuurstof, met of zonder voedsel, etc. Ze zijn hiervoor uitgerust met genetische regulatorische netwerken. Het is immers zo dat in een bepaalde toestand sommige genen geactiveerd worden en andere genen uitgeschakeld worden. Een gen dat actief is, produceert een proteine dat op zijn beurt weer andere genen kan activeren of inactiveren. Op deze manier ontstaat er dus een hele cascade van interacties die vaak aangeduid worden met de term ‘genetische regulatorisch netwerk’. Het verwerven van inzicht in dit regulatorisch netwerk is essentieel om biologische processen beter te kunnen begrijpen en vormt dan ook het doel van dit doctoraatsonderzoek. Aan de hand van een aantal innovatieve technologieën kunnen grote hoeveelheden data gegenereerd worden die informatie geven over genactiviteit. Tijdens dit doctoraat werden twee methodes ontwikkeld die op basis van deze data toelaten het regulatorische netwerk te bestuderen in gist en de bacterie Escherichia coli. Beide methodes zijn gebaseerd op zogenaamde ‘association rule mining’ algoritmes. Met behulp van de ontwikkelde algoritmes kon de kennis over de respectievelijke genetische netwerken aanzienlijk uitgebreid worden. Toepassingen op ziekteverwekkende bacterien zoals Salmonella kunnen meer inzicht bieden in de werking van deze organismen. Dit zou kunnen leiden tot de identificatie van doelwitgenen voor mogelijke medicijnen.