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Burgerlijke bouwkunde --- Génie civil --- Toegepaste wetenschappen --- Bouwkunde (Burgerlijke) --- Génie civil --- 624.21

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Through this work, we have been able to bring to light three main classes of techniques to measure tumor hypoxia. Historically the polarography electrodes had remained the «Gold Standard» in terms of measure of hypoxic tumor. Then, non-invasive methods regarding oncologic treatments emerged. This paper will first introduce hypoxia and its impact on the different oncology’s treatments. We will then present in details the techniques used to measure the tumor hypoxia. This paper pretends mainly to describe the current and prospective methods we will eventually use in the future in the human clinic field. We therefore do not pretend to present an exhaustive list. We rather intend to offer an analyses on a bundle of specific techniques whose non-invasive characteristics are perfectly in accordance with the modem vision of medicine The pharmaco-economic aspects will not be developed for evident reasons of clarity and to offer a better focus on the subject of our thesis Au travers de ce travail, trois grandes classes de techniques de mesure de l’hypoxie tumorale se sont dégagées Les électrodes polarographiques qui restent le «gold standard » dans la mesure hypoxique tumorale, et puis l’émergence de méthodes non-invasives basées sur les phénomènes optiques ou nucléaires. Une brève introduction sur l’hypoxie et ses conséquences sur les traitements en oncologie sera présentée puis ces techniques de mesure de l’hypoxie seront décrites et discutées tout au long de l’exposé. Ce mémoire se veut avant tout une description des méthodes actuelles et envisageables dans un futur proche pour la clinique humaine Ce n’est donc volontairement pas une liste exhaustive mais plutôt une synthèse de plusieurs techniques d’imagerie, principalement axées sur leur non-invasivité, en harmonie avec la philosophie d’une médecine moderne. Les aspects pharmaco- économiques n’ont pas été abordes par souci de clarté et du positionnement du sujet de la thèse traitée

Polarography --- Cell Hypoxia

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Up to now, most application in functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) are carried out in neurosciences. They are using MRI parameters sensitive to BOLD (Blood Oxygen Level dependent) phenomenon. Two factors contribute to this phenomenon: the first one consists in an oxygenation effect and the second one arises from increase in local blood. BOLD imaging is currently also used in cancerology. Recently, functional imaging was also applied at the muscular level and seems to present kinetics differences from what is known at the cerebral or tumoral level.
The goal of this work is to study how various hemodynamic parameters can modulate the BOLD signal within the muscle. For this purpose, various parameters such as the blood flow and the muscular oxygen partial pressure (pO2) and the evolution of the transverse relaxation time (T2) were studied. This has been done before and after an electrical stimulation protocol of the sciatic nerve in order to imitate muscular exercise.
We also used two transgenic animal models, one deficient in Enos (Enos KO) and a second deficient for the muscular dystrophine (Mdx), and used various techniques (quenching by fluorescence, Doppler effect and oxymetry by RPE) which allowed us to obtain a temporal evolution of these hemodynamic parameters (blood flow and pO2). We found that the BOLD signal was significantly influenced by the muscular oxygen partial pressure (pO2) evolution at the muscular level.
Although the various parameters (blood flow, pO2 and T2) contributing in contrast BOLD are known,, it is currently impossible for us to define the respective contribution of each parameter. Les principaux travaux concernant l’imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle se sont portés sur l’étude du cerveau notamment grâce à l’utilisation de paramètres IRM sensibles au phénomène BOLD (Blood Oxygen Level Dependent). Deux facteurs sont à l’origine de celui-ci : le premier consiste en un effet d’oxygénation et le second provient de l’augmentation du flux sanguin local. L’imagerie BOLD est actuellement également utilisée dans le domaine tumoral.
Depuis peu, l’imagerie fonctionnelle a été également appliquée au niveau musculaire et semble présenter une cinétique différente de ce qui est connu au niveau cérébral ou tumoral.
Le but de ce travail est d’étudier de quelle manière différents paramètres hémodynamiques peuvent moduler le signal BOLD au sein du muscle. Pour ce faire, des paramètres tels que le flux et la pression partielle en oxygène (pO2) musculaires ont été étudiés, ainsi que l’évolution du temps transversal (T2), avant et après l’application d’un protocole de stimulation électrique du nerf sciatique de manière a imiter l’exercice musculaire.
Nous avons par ailleurs utilisé deux modèles animaux transgéniques, l’un déficient pour eNOS (eNOS KO) et l’autre déficient en dystrophine (Mdx), ainsi que différentes techniques (quenching par fluorescence, effet doppler et oxymétrie par RPE) permettant de rendre compte de l’évolution des paramètres hémodynamiques (flux sanguin et pO2 ) dans le temps. On a pu mettre en évidence que l’évolution du signal BOLD était influençé significativement par l’évolution de la pression partielle en oxygène au niveau musculaire.
Bien que les différents paramètres (flux sanguin, pO2 et T2) intervenant dans le contraste BOLD soient connus, il nous est actuellement impossible de définir dans quelle proportion chacun d’eux participe au contraste BOLD

Magnetic Resonance Imaging --- Muscles --- Mice, Inbred mdx --- Partial pressure

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Electron paramagnetic resonance (EPR) oxymetry in the measurement of partial pressure of oxygen (Po2) based upon the observation of changes in the line width of the EPR signal. This can be realized by means of using oxygen sensors. Among these, the carbon blacks (India ink pigments) show interesting characteristics like great oxygen sensitivity and small particles size. This study proposes the manufacturing of an artificial ink, injectable, stable and biocompatible for the use as a EPR sensor.
The work is organized around different axis’s of manufacture, characterization and studies of inks.
First, we evaluated the EPR parameters for the selected carbon black (Printex U) particles. The determination of the spin density and the saturation curve whom governs the EPR signal is realized. This approach is completed by the study of the Lorentzian component of the absorption spectrum.
The second step consists in the development of the ink itself by studying the concentration of the Printx U particles and the biopolymers needed to realize an injectable ink after sterilization in an autoclave.
A physico-chemical characterization allows to assess the sedimentation of the particles in different preparations. The rheological behavior of inks is identified. Finally, a study of in vitro relative diffusion is realized.
During one month, feasibility of measurements of oxygen is carried out in vivo after the introduction of the sensor within the gastrocnemius muscle of a mouse. Concurrently, line width measurement have been achieved as well as the sensor’s kinetic response depending on the oxygen present before end after staying in vivo.
Finally, a first study of biocompatibility in vitro is realized by heamolysis and cytotoxicity test. This approach is completed in vivo by histological evaluation of the oxygen sensor’s injection site.
In conclusion, a, injectable artificial ink, stable, biocompatible has been achieved. The stabilization of the EPR L band in vivo response will probably allow it every day use to achieve oxymetry of tissues and tumors L’oxymétrie par Résonance Paramagnétique Electronique (RPE) consiste en la mesure de la pression partielle en oxygène (pO2) basée sur l’observation du changement de la largeur de la raie du signal RPE. Ceci peut être réalisé grâce à l’emploi de senseurs à oxygène. Parmi ceux-ci, les noirs de carbone (pigments de l’encre de Chine) présentent des propriétés intéressantes comme une grande sensibilité à m’oxygène et une faible taille de particules. Ce travail propose l’élaboration d’une encre artificielle injectable, stable, biocompatible comme senseur RPE.
Le travail s’articule autour de différents axes de fabrication, de caractérisation et d’études des encres.
Dans un premier temps, une évaluation des paramètres RPE des particules du noir de carbone choisi (Printex U) est réalisée. La détermination de la densité de spins et de la courbe de saturation de la réponse conditionnant le signal RPE est effectué. Cette approche est complétée par l’étude de la composante Lorentzienne du spectre d’absorption.
La deuxième étape concerne le développement de l’encre proprement dite, en étudiant les concentrations de particules de PrintexU et de biopolymères requises pour réaliser une encre injectable après stérilisation par autoclave.
Une caractérisation physico-chimique permet d’évaluer le comportement des encres vis-à-vis de la sédimentation de leurs particules. Le comportement rhéologique des encres est déterminé. Enfin, une étude de la diffusion relative in vitro est menée.
Durant un mois une évaluation de la faisabilité de mesures in vivo en RPE bande L est réalisée après implantation du senseur au sein de muscles gastrocnémiens de souris. On réalise en parallèle la mesure de la largeur de raie ainsi que la cinétique de réponse du senseur en fonction de l’oxygène avant et après séjour in vivo.
Enfin, une première étude de biocompatibilité est menée en réalisant les tests in vitro d’hémolyse et de cytotoxicité. Cette approche est complétée in vivo par l’évaluation histologique des sites d’injection du senseur à oxygène.
En conclusion, une encre artificielle injectable, stable, biocompatible est développée. La stabilisation de sa réponse in vivo en RPE bande L permettra probablement son utilisation en routine pour réaliser de l’oxymétrie de tissus ou de tumeurs

Ink --- Electron Spin Resonance Spectroscopy