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The plant Cannabis saliva takes its origin in central Asia. The possible therapeutic use regained interest since the discovery of endocannabinoïde receptors CB1 and CB2, the vanilloid receptors VR1, an anandamide transporter and the anandamide hydrolyzing enzyme (Fatty Acid Amide Hydrolase or FAAH). The CB1 receptor is mainly found in the central nervous system, whereas the CB2 receptors is mostly expressed in immune system cells.
Gliomas constitute the most frequent class of brain tumors and among the most malignant. Rapid growth, heterogeneity and resistance of chemotherapy cause death of affected patients within months. The apoptotic effect induced by cannabinoids on rat Gliomas provide new basis for a new approach in Gliomas treatment. Administration of cannabinoid agonist has been proved to induce regression or annihilation of Gliomas in rat and mice.
The aim of this work has been to enhance data concerning the cannabinoid system in Gliomas. Anandamide and the enzyme responsible for its degradation have been studied as well as cannabinoids ability to induce cellular death. The cell line chose the sub clone c6.9. It has been poorly studied so far even if it has been characterized in terms of THC-inducible apoptosis.
The obtained results contribute to cannabinoid system comprehension in the c6.9 sub clone. Firstly, FAAH activity was detected and quantified. Secondly, the ability of several cannabinoids to induce cell death has been tested. Naturals (like Δ9 –THC) or synthetics (like WIN55,212-2) cannabinoid agonists were shown to decrease the Gliomas viability. The mechanism of cell death seems to be CB1 and CB2 independent. The endocannabinoid anandamide and its metabolite (arachidonique acid) have been tested too with dose dependent effect in both cases. Results concerning the use of FAAH inhibitors to increase the anandamide effect were more contrasted La plante Cannabis sativa, originaire d’Asie centrale, a une longue, histoire médicale. L’intérêt thérapeutique est relancé depuis la découverte des ligands endogènes des récepteurs cannabinoïdes, les endocannabinoïdes. Le système cannabinoïde comprend plusieurs protéines : les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, le récepteur vanilloïde VR1, une protéine de capture de l’anandamide, et plusieurs protéines de dégradation dont Fatty Acid Amide Hydrolase. Le récepteur CB1 a une localisation principalement centrale tandis que le CB2 se retrouve dans les cellules immunitaires.
Les gliomes sont les tumeurs les plus communes du système nerveux central. La croissance rapide, la grande hétérogénéité et la résistance aux traitements chimio thérapeutiques que la survie moyenne des patients atteints de cette affection est de 14 semaines.
L’effet apoptotique de cannabinoïde sur les gliomes issus des rats a ouvert de nouvelles perspectives de traitement. En effet, des études in vivo chez les rats on montré que l’administration d’agoniste des récepteurs cannabinoïdes augmentait significativement la durée de vie, supprimant même la tumeur dans plusieurs cas.
Ce travail a été réalisé dans le but d’augmenter les connaissances du système cannabinoïde dans les gliomes. L’enzyme responsable de la dégradation de l’anandamide (Fatty Acid Hydolase ou FAAH) ainsi que les effets potentiels des (endo) cannabinoïdes sur la survie cellulaire de gliomes ont été étudiés. La lignée cellulaire utilisée était sous-clone C6.9, relativement peu étudiée, mais connu pour son apoptose induite par le Δ9 –THC.
Les résultats obtenus contribuent a augmenter la compréhension du système cannabinoïde dans ce sous-clone. Dans un premier temps, l’activité de la FAAH a été détectée et caractérisée. Ensuite, plusieurs cannabinoïde on fait l’objet de tests sur la survie cellulaire. Les agonistes, naturels comme le Δ9 –THC ou synthétiques comme le WIN55,212-2 ont diminué la survie des gliomes. Le mécanisme impliqué ne semble pas dépendant des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2. Plusieurs tests ont également concerné l’endocannabinoïde anandamide et son métabolite l’acide arachidonique, avec un effet dose dépendant constaté dans les deux cas. Les résultats de l’utilisation des inhibiteurs de la FAAH dans le but d’augmenter l’effet obtenu avec l’anandamide se sont quant à eux révélés plus contrastés

Cannabinoid Receptor Modulators --- Glioma --- Receptor, Cannabinoid, CB1 --- Receptor, Cannabinoid, CB2 --- Ligands --- Apoptosis

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Chelates of gadolinium are contrast agents used in MRI for which their use was thought to be safe until a few years ago. However, the emergence of a new condition, the Nephrogenic Systemic Fibrosis, and the fact that it seemed to be linked to the use of some of these chelates in particular situations brought the attention of the scientists back on the question of the safety of these contrast agents. The Nephrogenic Systemic Fibrosis is a condition mainly characterized by the fibrosis of the skin and some organs. So far, it has only been reported in patients suffering from an advanced renal failure and who had been given certain gadolinium-based contrast agents. Not all gadolinium chelates are equal toward the risk of triggering a Nephrogenic Systemic Fibrosis and the difference in stabilities of the commercially available chelates seems to be a key factor. Chelates between the metallic ion gadolinium and a linear ligand are less stable than the chelates with a macrocyclic ligand. Several factors are to take into account in the assessment of the stability: the thermodynamic and kinetic constants, the charge of the chelate, the type of substituent on the ligand and the pharmacokinetic parameters of the chelates. The hypothesis of the triggering of this condition is that, the release of free gadolinium from the dissociation of the chelate, causes a reaction involving the recruitment of circulating fibrocytes sent to affected tissues and leading to the fibrosis. Some guidelines have been settled to prevent the outbreak of this disease in at risk patients Les chélates de gadolinium sont des agents de contraste utilisés pour l’Imagerie par Résonnance Magnétique dont l’usage était considéré comme sûr il y a quelques années encore. Cependant, l’émergence d’une nouvelle maladie, la fibrose systémique néphrogénique, et le fait qu’elle ait été associée à l’usage de certains chélates de gadolinium dans des conditions particulières ont ramené la question de leur sécurité d’emploi au centre des préoccupations des scientifiques concernés. La fibrose systémique néphrogénique est une maladie dont la manifestation clinique principale est une fibrose de la peau et de certains organes. Jusqu’à présent, elle a été décrite uniquement chez des patients en insuffisance rénale sévère chez qui certains produits de contraste à base de gadolinium avaient été utilisés lors d’une IRM. Tous les chélates de gadolinium ne sont pas égaux face au risque de survenue d’une fibrose systémique néphrogénique et la différence de stabilité entre les chélates disponibles sur le marché semble en être le facteur responsable. Les chélates de gadolinium dont le ligand est une molécule linéaire sont beaucoup moins stables que les chélates dont le ligand est un macrocycle. Plusieurs facteurs sont à prendre en compte dans l’évaluation de la stabilité : les constantes de stabilité thermodynamique et cinétique, la charge des complexes, le type de substituant présent sur le ligand et la pharmacocinétique des chélates. L’hypothèse du mécanisme de déclenchement de la fibrose systémique néphrogénique est celle d’un relargage de gadolinium suite à la dissociation du chélate. Celle-ci provoquerait une réaction impliquant le recrutement de fibrocytes vers les tissus atteints déclenchant ainsi la fibrose. Des guidelines ont été édictées afin de prévenir la survenue de cette maladie chez les patients appartenant à la catégorie à risque

Gadolinium --- Contrast Media --- Magnetic Resonance Imaging --- Nephrogenic Fibrosing Dermopathy --- Acute Kidney Injury

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The Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. Because of the ageing of the population, it will become a problem of public health since there is currently no treatment preventing or curing this disease. Although the exact cause of the disease is still unknown, two theories have been put forward : firstly the cholinergic hypothesis, on basis of which the cholinesterase inhibitors were developed – with a limited and only symptomatic effect – and secondly the amyloid hypothesis. It is the latter which is most largely accepted today, so that the attention is currently focused on the development of anti-amyloid therapies. In the context of studying the pathophysiology of AD, PET (Positron Emission Tomography) imaging has proved to be a valuable tool. PET-imaging is indeed a nuclear medical imaging technology which makes it possible both to quantify and to visualize in three dimensions biochemical and functional processes in living humans. This imaging technique uses common radiotracers such as [18F]-FDG (for the measurement of the glucose metabolism in the brain) and [11C]-PIB (for the visualization of amyloid deposits). [18F]-FDG is the only PET radiotracer currently used in clinical evaluations in the context of the differential diagnosis of dementia and for differentiating AD from a mild cognitive impairment, when a traditional evaluation (evaluation of cognition by neuropsychological tests, interview, clinical history…) fails. Thanks to its high diagnostic accuracy level, it allows the right selection of the patients evolving to MA with a view to their enrolment in clinical studies, avoiding erroneous conclusions and wastes of time and money linked with a bad selection of patients. Moreover, it makes it possible to evaluate the effects of new drugs by observing glucose metabolism changes. On the other hand, amyloid imaging is only used in research, but it proves to be a promising tool in the evaluation of drugs targeting amyloid as well as in the early diagnosis of the disease. PET imaging is used at all the research stages, but especially in the early stages because of its capacity to evaluate early the potential effectiveness of drugs. It prevents going on with studies on drugs which will not be appropriate. Moreover, studying the toxicity as well as the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a drug can be performed on more restricted numbers of patients than in classical studies since the short radioactive half-life of the tracers used allows the repetition of the studies on the same subject and during the same day, eliminating any variability between the subjects. Lastly, the high sensitivity of PET makes it possible to evaluate with very low dose the distribution of the substances, thus avoiding any risk of toxicity and allowing to save several months or years compared to a traditional drug development schedule. La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus courante de démence. En raison du vieillissement de la population, elle est appelée à devenir un problème de santé publique vu qu’il n’existe actuellement aucun traitement permettant de prévenir ou de guérir cette maladie. Bien que la cause exacte de la maladie soit toujours inconnue, deux hypothèses ont été avancées : premièrement, l’hypothèse cholinergique, sur base de laquelle ont été créés les inhibiteurs de cholinestérases – dont l’effet est modeste et seulement symptomatique – et en second lieu l’hypothèse amyloïde. C’est cette dernière qui est la plus largement acceptée aujourd’hui, de sorte que l’attention se focalise actuellement sur la recherche de thérapies anti-amyloïdes. Pour comprendre la physiopathologie de la maladie, l’imagerie PET (Tomographie par Émission de Positrons) s’est avérée être un outil précieux. Le PET est en effet une méthode d’imagerie médicale nucléaire qui permet de visualiser en trois dimensions et de quantifier des processus biochimiques et fonctionnels dans le corps humain. Cette technique d’imagerie utilise des radiotraceurs dont les plus courants sont le [18F]-FDG (pour la mesure du métabolisme cérébral du glucose) et le [11C]-PIB (pour la visualisation des dépôts amyloïdes). Le [18F]-FDG est le seul radiotraceur PET qui soit actuellement utilisé en clinique, dans le cadre du diagnostic différentiel des démences et dans la distinction entre un trouble cognitif léger et la MA, lorsqu’une évaluation classique (évaluation de la cognition par des tests neuropsychologiques, interview, histoire clinique…) n’a pas abouti. Grâce à sa grande précision diagnostique, il permet la sélection judicieuse des patients évoluant vers une MA en vue de leur inclusion dans les études cliniques, évitant ainsi les conclusions erronées et les pertes de temps et d’argent dues à une mauvaise sélection de patients. De plus, il permet d’évaluer l’efficacité de nouveaux médicaments par les changements observés dans le métabolisme glucosé. L’imagerie de l’amyloïde, quant à elle, n’est encore utilisée qu’en recherche, mais elle constitue un outil prometteur dans l’évaluation des médicaments ciblant l’amyloïde ainsi que dans le diagnostic précoce de la maladie. En recherche, le PET est utilisé à toutes les étapes, mais surtout dans les stades précoces en raison de sa capacité à évaluer très tôt l’efficacité potentielle des médicaments. On évite ainsi de poursuivre l’étude de substances qui ne conviendront pas. De plus, l’étude de la toxicité, de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie d’un médicament peut être réalisée sur un nombre plus restreint de patients que dans les études traditionnelles. En effet, en raison de la courte demi-vie radioactive des traceurs, la répétition des études sur le même sujet et durant le même jour est possible, ce qui élimine la variabilité entre les sujets. Enfin, la haute sensibilité du PET permet d’évaluer avec de très faibles doses la distribution des substances, évitant ainsi tout risque de toxicité et faisant gagner plusieurs mois ou années par rapport à un programme classique de développement de médicament

Alzheimer Disease --- Alzheimer Disease --- Positron-Emission Tomography

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These last years, the elucidation of the physiological roles of the anandamide and the 2-arachidonoylglycérol, two endogenous molecules derived from the arachidonic acid, made it possible to highlight a system of neurotransmission called endocannabinoid system. Among the known enzymes of the endocannabinoid system, MonoGlycerol Lipase (MGL) is one of the less characterised. It is a serine hydrolase which is responsible for the degradation of the major endocannabinoid in the central nervous system, the 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Several studies highlighted the pharmacological properties of 2-AG, like the inhibition of the proliferation of cancerous cells of breast and prostate, the stimulation of appetite, and a neuroprotector effect following central lesions. To block the MGL would make it possible to increase the rates of 2-AG and by there, to benefit from its pharmacological properties from the therapeutic point of view such as cancer, neuroprotection and anxiety. Nevertheless, few inhibitors of MGL are known to date. My studies consist on the screening of a library of various molecules in a hydrolysis assay of a radiolabelled substrate (2-oleoylglycérol, 2-OG) by the recombining MGL human in order to identify possible inhibitors of MGL and to highlight structure-activity relationships. Secondly, to appreciate the inhibition of active compound discovered by screening, the curves of inhibition have been realized. The pIC50 of several compounds have been determined and vary between 4,46 and 6,45. In a third time, the most potent compound of each groups were tested on intact glioma cells. This last evaluation, has been realized to know if these compound were able to modify the metabolism of 2-OG by intact cells. These different steps performed to identify three groups of chemical structures favourable for the inhibition of MGL: thioamides, phenyl maleimides and disulfides. Ces dernières années, l’élucidation des rôles physiologiques de l’anandamide et du 2-arachidonoylglycérol, deux molécules endogènes dérivées de l’acide arachidonique, a permis de mettre en évidence un système de neurotransmission appelé système endocannabinoïde. Parmi les enzymes connues du système endocannabinoïde, la Monoglycérol Lipase (MGL) est une des moins caractérisées. Il s’agit d’une sérine hydrolase responsable de la dégradation de l’endocannabinoïde majeur dans le système nerveux central, le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). Les propriétés pharmacologiques de ce dernier comprennent l’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses du sein et de la prostate, la stimulation de l’appétit et un effet neuroprotecteur suite à des lésions centrales. La MGL dégrade le 2-AG par clivage de son lien ester donnant respectivement le glycérol et l’acide arachidonique. Bloquer la MGL permettrait d’augmenter les taux de 2-AG et par là, profiter de ses propriétés pharmacologiques dans des perspectives thérapeutiques tels que le cancer, la neuroprotection et l’anxiété. Néanmoins, peu d’inhibiteurs de la MGL sont connus à ce jour. C’est dans ce contexte de recherche que s’inscrit mon mémoire. Il consiste au criblage d’une librairie de molécules chimiques dans un test d’hydrolyse d’un substrat radiomarqué (le 2-oléoylglycérol, 2-OG) par la MGL recombinante humaine afin d’identifier d’éventuels inhibiteurs et de tenter de mettre en évidence un lien entre structure et activité. Trois groupes de structures ont été identifiés parmi la large chimiothèque testée. Deuxièmement, afin d’apprécier la puissance des composés les plus actifs, des courbes de détermination d’IC50 ont été réalisées. Les pIC50 de plusieurs composés sont ainsi connus et varient entre 4,46 et 6,45. Dans un troisième temps, les composés les plus puissants de chacun des trois groupes ont été testés sur des cultures de gliomes. Cette dernière évaluation a permis d’évaluer si ces composés étaient capables de modifier le métabolisme du 2-OG par les cellules intactes. Ces différentes étapes ont permis de mettre en évidence trois groupes de molécules présentant un squelette de base propice à l’inhibition de la MGL : les thioamides, les maléimides et les disulfides.

Lipase --- Cannabis --- Hydrolases --- Monoglycerides

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Through this project, I am trying to evaluate the care of drugs interactions in nuclear medicine. Nuclear medicine uses radioactive components either to establish a diagnosis, it is then used as a tracer, or for therapeutic purposes, mostly to irradiate tumors. Such radiopharmaceuticals can interact with other medicines.
We can consider that there are two kinds of drugs interactions. Voluntary interactions, on the one hand, that are characterized by the voluntarily administration of a medicine which interacts with the radioactive component in order to obtain better examination results. Unintentional interactions, on the other hand, in which a medicine taken by the patient affects the results achievement.
The aim if this project is to study the possibility of involuntary drug interactions in particular, and to see how this possibility is addressed to in professional practice. The purpose was to determine, according to the kind of radioactive drug used, the classical drugs which could interfere during the implementation of the examination.
I observed that drug interaction possibilities are (hardly) not taken into consideration before an examination in nuclear medicine is carried out Dans ce mémoire, j’essaie de faire le point sur la prise en charge des interactions médicamenteuses en médecine nucléaire. La médecine nucléaire utilise des composés radioactifs soit dans un but diagnostic, en tant que traceur, soit dans un but thérapeutique pour, le plus souvent irradier une tumeur. Ces radiopharmaceutiques peuvent interagir avec d’autres médicaments.
On peut considérer qu’il existe deux types d’interactions médicamenteuses. Les interactions volontaires, où on administre volontairement un médicament interagissant avec le composé radioactif fin d’obtenir des résultats d’examens optimaux, et les interactions médicamenteuses non voulu, où un médicament pris par le patient nuit à l’obtention des résultats pour l’examen effectué.
Ce mémoire a pour but d’étudier plus particulièrement cette possibilité d’interaction non voulue, de voir comment cela est pris en charge en pratique. J’ai donc voulu déterminer, selon le médicament radioactif utilisé, les médicaments classiques pouvant interférer lors de la réalisation de l’examen.
Par ce travail, j’ai pu constater qu’on ne prenait pas (ou très peu) cette possibilité d’interaction en considération lors de la réalisation d’un examen en médecine nucléaire

Nuclear Medicine --- Radiopharmaceuticals --- Drug Interactions