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Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL positive --- Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL positive --- immunology --- physiopathology --- Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL positive --- Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL positive --- immunology --- physiopathology

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Nowadays, many people are affected by different types of cancer, including chronic myeloid leukemia. In 2001, imatinib mesylate, an effective treatment for this pathology, was introduced on the market. This tyrosine kinase inhibitor has proved its effectiveness following the IRIS study. That is why it has been considered the only first-line treatment for a long time. However, over the years, this medication has encountered numerous resistances resulting in loss of hematological, cytogenic or molecular responses in patients. The question that arises is the following: what are the resistance mechanisms to imatinib and what are the solutions? My dissertation focused on several points to answer this question. After analyzing the resistances, the mutations, representing 40 to 60 % of the whole, were discussed. Among them, T315I, F317L and Y253H have been studied in order to discover solutions. Second – and third-generation tyrosine kinase inhibitors are effective. It is from these results that the practitioner chooses the most appropriate treatment but it is not the only element to consider: it is important to take into account the adverse effects. These are binding for patients and therefore a source of non-compliance. Studies on the minimum duration of treatment are under way and could better manage the disadvantages. De nos jours, nombreuses sont les personnes touches par différents types de cancers, notamment la leucémie myéloïde chronique. En 2001, l’imatinib mésylate, traitement efficace de cette pathologie, a été introduit sur le marché. Cet inhibiteur de tyrosine kinase a prouvé son efficacité suite à l’étude IRIS. C’est pourquoi, il a été longtemps considéré comme l’unique traitement de première ligne. Toutefois, avec les années, cette médication a rencontré de nombreuses résistances entraînant des pertes de réponses hématologiques, cytogéniques ou encore moléculaires chez les patients. La question qui en découle est donc la suivante : quelles sont les mécanismes de résistances à l’imatinib ainsi que les solutions y apportés ? Mon mémoire s’est articulé autour de plusieurs points afin de répondre à cette interrogation. Après avoir analysé les différentes résistances, les mutations, représentant 40 à 60 %, de l’ensemble, ont été abordées. Parmi celles-ci, T315I, F317L et Y253H ont été étudiées de manière à découvrir des solutions. Ce sont les inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième et troisième génération qui ont démontré leur efficacité. C’est à partir de ces résultats que le praticien choisira le traitement le plus approprié mais ce n’est pas le seul élément à considérer : il est important de prendre en compte les effets indésirables. Ces derniers sont contraignants pour les patients et donc une source de non-compliance. Des études sur la durée minimale du traitement sont en cours et permettraient de mieux gérer les inconvénients.

Imatinib Mesylate --- Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive

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Cancer cells show particular features such as resistance to apoptosis and metastasis ability. Moreover, it has been reported that cancer cell exhibit a poor antioxidant status, high rates of glycolysis and a capacity to accumulate vitamin C. Regardless to these features, we developed a new and original anticancer approach by exposing K-562 cells to an oxidative stress by the association of vitamin C and vitamin K3.
The chaperone protein Hsp90 plays a major role in K-562 cell survival by stabilizing the oncogenic protein Bcr-Abl under a complex that renders its protein tyrosine kinase in a high activity. This complex is requiring ATP for an optimal stabilization. Since CK3 depletes the intracellular levels of ATP, the aim of this work was to study the mechanisms by which the association vitamin C/vitamin K3 induces the degradation of the oncogenic protein Bcr-Abl in K-562 cells.
Our results show a loss in the phosphorylation levels of Bcr-Abl as well as in several proteins that belong to its signaling pathway. Such a loss activated proteins that belong is mainly explained by the degradation of the Bcr-Abl protein induced by CK3. This protein degradation seems to be the consequence of Hsp90 protein cleavage which destabilizes the client protein (Bcr-Abl). The cleavage of Hsp90 is independent of ATP depletion and is not involving a proteasome activity. Moreover, the inhibition of autophagy seems to protect against the effects of CK3. Finally, by modulating the activity of CK3 through the addition of either an antioxidant molecule such as N-acetylcystein (a GSH precursor), or a catalase inhibitor (3-aminotriazole), and a H2O2-generating system (glucose/Glox), we concluded about a major role of oxidative stress and H2O2 as the main ROS (Reactive Oxygen Species) involved in Hsp90 cleavage, Bcr-Abl degradation and K-562 cell death Les cellules cancéreuses possèdent de nombreuses caractéristiques dont notamment une capacité de résistance à l’apoptose et d’envahissement d’autres tissus. De plus, elles sont défcientes en enzymes antioxydantes, leur métabolisme glycolytique est très élevé et en conséquence de la surexpression des transporteurs au glucose, elles ont la particularité d’accumuler la vitamine C. C’est pourquoi nous avons développé au laboratoire une nouvelle stratégie anticancéreuse qui consiste à générer au sein des cellules malignes un stress oxydatif à partir de la combinaison entre la vitamine C et la ménadione, ou vitamine K3.
La protéine chaperonne joue un rôle important dans la survie des cellules K-562 en interagissant avec l’oncoprotéine Bcr-Abl de manière à former un complexe. Cette interaction stabilise Bcr-Abl et rend son activité tyrosine kinase élevée. Ce complexe requiert de l’ATP pour une stabilisation optimale. Etant donné que CK3 entraîne une déplétion des taux intracellulaires en ATP, le but de ce travail est d’étudier les mécanismes par lesquels l’association des vitamines C et K3 induit une dégradation de la protéine oncogénique Bcr-Abl dans des cellules K-562 de leucémie myéloïde chronique.
Nos résultats montrent une perte de la phosphorylation de Bcr-Abl ainsi qu’une diminution de sa signalisation. Celles-ci sont le résultat d’une dégradation de la protéine Bcr-Abl induite par CK3. Cette dégradation est rendue possible suite au fait que nous avons observé un clivage de la protéine Hsp90, responsable de la stabilité de Bcr-Abl. Ce clivage est indépendant de la chute d’ATP également provoquée par la combinaison vitaminique et il n’est pas réalisé par le protéasome. D’autre part, l’inhibition de l’autophagie semble protéger contre les effets de CK3. Le rôle majeur du stress oxydatif a également été confirmé sur ces effets induits par CK3 en modulant son activité via l’addition de différents antioxydants comme la N-acétylcystéine (un précurseur du glutathion), un inhibiteur de la catalase (le 3-aminotriazole) et via un système générateur d’H2O2 (Glucose/Glox). Nous avons conclu que le peroxyde d’hydrogène est le principal agent oxydant impliqué dans le clivage de Hsp90, la dégradation de Bcr-Abl et la mort des cellules K-562

HSP90 Heat-Shock Proteins --- Oxidative Stress --- Fusion Proteins, bcr-abl --- Leukemia, Myeloid, Chronic --- Cell Death

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This eBook is a collection of articles from a Frontiers Research Topic. Frontiers Research Topics are very popular trademarks of the Frontiers Journals Series: they are collections of at least ten articles, all centered on a particular subject. With their unique mix of varied contributions from Original Research to Review Articles, Frontiers Research Topics unify the most influential researchers, the latest key findings and historical advances in a hot research area! Find out more on how to host your own Frontiers Research Topic or contribute to one as an author by contacting the Frontiers Editorial Office: frontiersin.org/about/contact

B cell --- B cell receptor (BCR) --- B cell activation --- antibody --- antigen --- imaging --- co-receptor --- cytoskeleton

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Medicine --- Immunology --- B cell --- B cell receptor (BCR) --- B cell activation --- antibody --- antigen --- imaging --- co-receptor --- cytoskeleton --- B cell --- B cell receptor (BCR) --- B cell activation --- antibody --- antigen --- imaging --- co-receptor --- cytoskeleton