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Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most common cancer worldwide and a major cause of death among cirrhotic patients. Its prevalence is increasing especially in Europe and in the United States. Although surgical resection is the optimal treatment modality, the majority of patients are diagnosed at an advanced stage characterized by an impaired liver function or multifocal nodules. Palliative treatments are administerered to these patients in order to prolong survival. TACE (transcatheter arterial chemoembolization) is an option commonly used that takes advantage of the hypervascularity of HCC. It aims to induce tumor necrosis by the combined effect of targeted chemotherapy followed by transcatheterial embolization with particles, to stop vascular tumoral blood flow. TACE has been shown to improve the survival in selected patients in meta-analysis of randomized trials. However its efficacy is limited and it can also result in local or systemic toxicity.
A new drug delivery device has been designed to improve the efficacy and reduce the toxicity of TACE. It consists of polyvinyl alcohol embolizing microspheres directly loaded with the anticancer agent doxorubicin. These so-called « drug eluting beads » (DEB) demonstrated in vitro and vivo minimization of systemic levels of chemotherapy and provided a sustained and slower release of the drug concentrated within the tumor. As a result the new method is expected to be better than conventional TACE (conv-TACE) in terms of efficacy and toxicity.
The purpose of this retrospective study was to evaluate the toxicity and efficacy of DEB-TACE compared to conv-TACE. The toxicity was determined by assessing the incidence of post-embolization syndrome (i.e. pain, nausea, fever; PES), and severe toxicity (renal and liver failure, ischemic events) rates while the efficacy was assessed by tumor response rate and the analysis of survival. The study included 133 patients with a well-preserved liver function (80% Child-Pugh A). Drug administered in the conv-TACE group was either doxorubicin or cisplatin. PES rate was similar in the two groups (37 vs 40%) and was generally benign and self-limited. Severe toxicity was more frequently observed in the conv-TACE group vs. DEB-TACE (23 vs 16%, respectively). An important complication observed in HCC patients is renal failure. We thus further built a logistic regression model to investigate predictive factors for the risk of developing renal failure defined as a glomerular filtration rate<60. The model retained 2 significant factors : initial creatinin level and the number of sessions. Liver failure is another severe complication and a major cause of death. A logistic regression model was built and indicated that Child-Pugh B status was the only predictive factor. This suggests that the treatment modality doesn't have a significant impact on the risk of renal or liver failure. Tumor response rate (objective, partial and complete responses) were very similar in the 2 groups. However, DEB-TACE was associated with a significantly reduced survival. This suggests that the negative effect on survival is not reflected by increased rates of SAE or PES, or decreased tumor response. According to this study the new treatment failed to improve the management of HCC patients and further increases the need for new treatments.
There is also a need for new systemic chemotherapeutic drugs as none of the investigated agents was proved superior to placebo. S-transFarnesyl thiosalycilic acid (FTS) is a new agent known to inhibit ras activation. In vitro and in vivo studies demonstrated its efficacy on various tumors. We tested its effect on 3 HCC cell lines : Huh7, HepG2 and Hep3B at increasing concentrations : 50, 100 and 150µM. FTS significantly reduced cell number, assessed by cell counting and WST-1 test. We then evaluated whether this dose-dependant effect was mediated by an inhibition of cell proliferation or/and an activation of apoptosis. BrdU incorporation detected by a colorimetic assay and flow cytometry (FACS) showed a dose-related inhibition of proliferation in all cell lines following FTS treatment during 3 days. FTS also induced apoptosis in Hep3B after 24 hours and 3 days of treatment as well as in HepG2 exposed to FTS for 24h as demonstrated by caspase 3/7 activity assessment but not after 3 days of treatment. In an additional analysis, apoptosis was assessed after a 7days treatment in HepG2 cultures using annexin V expression detected by FACS analysis. This test also showed an activated apoptosis pathway. Interestingly most cells were found to be in late apoptosis, suggesting that the induction of apoptosis was an early event. This may explain why the caspase 3/7 activation was not detected anymore after 3 days of treatment. By contrast, activation of apoptotic pathways could not be shown in Huh7 cells.
The effect of FTS on cell number seems to be mediated by the combination of activation of apoptosis and inhibition of proliferation in HepG2 and Hep3B cells while Huh7 only harboured a decreased proliferation. This difference may originate from various cell origins or a greater resistance to apoptosis in Huh7 cells. Overall, FTS might be a promising new molecule to treat patients suffering from HCC Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cinquième cancer le plus fréquent dans le monde et une cause majeure de décès chez les patients cirrhotiques. Sa prévalence augmente, particulièrement en Europe et aux Etats-Unis. Bien que la résection chirurgicale soit la modalité thérapeutique optimale, la majorité des patients se trouvent à un stade avancé caractérisé par une fonction hépatique altérée et des nodules tumoraux multifocaux. Dès lors des traitements palliatifs sont administrés à ces patients dans le but de prolonger la survie. La chimioembolisation est une option très répandue qui tire profit de l’hypervascularisation du CHC. Elle vise à induire la nécrose tumorale par l’effet combiné de la chimiothérapie ciblée suivie de l’embolisation transartérielle à l’aide de particules. Une méta-analyse d’essais cliniques randomisés a montré que la chimioembolisation améliore la survie des patients sélectionnés. Cependant son efficacité reste limitée et elle peut aussi résulter en une toxicité locale ou systémique.
Une nouvelle technique de libération de la chimiothérapie a été créée pour améliorer l’efficacité et réduire la toxicité de la chimioembolisation. Elle consiste en des microsphères embolisantes directement chargées de l’agent anti-cancéreux doxorubicine. Ces “billes libératrices de drogue” ont montré, in vivo et in vitro, une minimisation des taux systémiques de chimiothérapie et permettent une libération soutenue et prolongée de la drogue, concentrée au site tumoral. Il en résulte que la nouvelle méthode devrait être meilleure que la chimioembolisation conventionnelle en termes de toxicité et d’efficacité. Le but de cette étude rétrospective est d’évaluer la toxicité et l’efficacité de la chimioembolisation par billes chargées comparée à la chimioembolisation conventionnelle. La toxicité est déterminée par la mesure de l’incidence des syndromes post-embolisation (SPE ; douleurs abdominales, nausées, fièvre) et le taux de toxicité sévère (insuffisances hépatique et rénale, phénomènes ischémiques) tandis que l’efficacité est évaluée par le taux de réponse tumorale et l’analyse de la fonction de survie. L’étude comprend 133 patients avec une fonction hépatique relativement conservée (80% Child-Pugh A). Le taux de SPE est comparable dans les deux groupes (37 vs 41%) et reste généralement bénin. La toxicité sévère est plus fréquemment observée dans le groupe de la chimioembolisation conventionnelle vs le groupe des billes chargées (23 versus 16%, respectivement). Une complication importante observée chez les patients CHC est l’insuffisance rénale. Un modèle de régression logistique a été construit pour rechercher les facteurs prédictifs d’insuffisance rénale définie par un taux de filtration glomérulaire inférieur à 60 mL/min. Le modèle retient 2 facteurs significatifs : le taux de créatinine initial et le nombre de cures. L’insuffisance hépatique est une autre complication sévère potentielle et une cause majeure de décès. Un second modèle de régression logistique a été construit et indique que le statut Child-Pugh B est le seul facteur prédictif significatif. Ces résultats suggèrent que la modalité de traitement n’a pas d’impact significatif sur le risque d’insuffisances hépatique ou rénale. Le taux de réponse tumorale (réponses objective, partielle et complète) sont très similaires dans les 2 groupes. Néanmoins la chimioembolisation par billes chargées est associée à un temps de survie réduit. Ceci suggère que l’effet négatif sur la survie ne se traduit pas par un taux d’effets secondaires augmenté ou un taux de réponse tumorale diminué. Selon cette étude rétrospective, le nouveau traitement n’a pas démontré une amélioration de la prise en charge des patients CHC intermédiaires, et accentue encore la nécessité de développer de nouveaux traitements.
De nouvelles drogues chimiothérapeutiques systémiques doivent également être développées étant donné qu’aucun des agents testés ne s’est montré supérieur au placebo. Le FTS, ou acide transfarnésylthiosalicylique, est un nouvel agent connu pour inhiber l’activation de ras. Des études in vitro et in vivo ont démontré son efficacité sur différentes tumeurs. Nous avons testé son effet sur 3 lignées cellulaires : les Huh7, HepG2 et Hep3B à des concentrations croissantes : 50, 100 et 150 µM. Le FTS réduit significativement le nombre cellulaire, évalué par le comptage et le test WST-1. Nous avons alors évalué si cet effet dose-dépendant est médié par une inhibition proliférative et/ou une activation apoptotique. L’incorporation de BrdU détectée par test colorimétrique et cytométrie de flux montre une inhibition de la prolifération dans toutes les lignées cellulaires après un traitement par le FTS pendant 3 jours. Le FTS induit aussi l’apoptose dans les Hep3B après 24 heures et 3 jours de traitement, de même que pour les HepG2 exposées au FTS pendant 24 heures, comme le montre l’évaluation de l’activité de la caspase 3/7 mais pas après 3 jours de traitement. Dans une analyse supplémentaire, l’activité apoptotique a été évaluée suite à un traitement de 7 jours pour les cultures de HepG2 à l’aide de l’expression de l’annexine V détectée par cytométrie de flux. Ce test a aussi montré une voie apoptotique activée. De façon intéressante, la plupart des cellules se trouvent en apoptose tardive, suggérant que l’induction de l’apoptose est un événement précoce. Ceci pourrait expliquer pourquoi l’activation de la caspase 3/7 n’est plus détectée après 3 jours de traitement. Par contre, l’activation des voies apoptotiques n’a pas pu être montrée dans les cellules Huh7. L’effet du FTS sur le nombre cellulaire semble être médié par une combinaison de l’activation de l’apoptose et une inhibition de la prolifération dans les lignées HepG2 et Hep3B alors que les Huh7 ne présentent qu’une prolifération réduite. Cette différence pourrait provenir des origines cellulaires différentes ou d’une plus grande résistance à l’apoptose pour les cellules Huh7. Globalement, le FTS pourrait bien être une nouvelle molécule prometteuse pour traiter les patients souffrant de CHC.

Carcinoma, Hepatocellular --- farnesylthiosalicylic acid --- Doxorubicin --- Chemoembolization, Therapeutic

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Nous avons étudié le mécanisme d’action, les propriétés cinétiques et physiques de la FBPase-2 des cellules HTC. Il fallait la purifier partiellement afin de la débarrasser des contaminants gênants et notamment de la PFK-2 pour obtenir une enzyme monofonctionnelle.
Dans un premier temps, la méthode de dosage de l’activité enzymatique de la FBPase-2 a été rendue la plus sensible possible pour permettre le dosage de l’activité enzymatique de la FBPase-2 d’HTC dans les premières étapes de la purification.
Dans cette optique, deux méthodes de dosage ont été envisagées : le dosage par méthode fluorimétrique et le dosage par méthode radioactive.
Le dosage estimé suffisamment sensible, la purification partielle a pu être entamée d’après le schéma suivant :
- centrifugation de l’homogénat cellulaire
- précipitation au polyéthylène glycol (PEG)
- chromatographie sur l’échangeur d’ions Mono Q. L’enzyme est éluée avec un gradient de chlorure de potassium.

Rats --- Fructose-2,6-Bisphosphatase --- Carcinoma, Hepatocellular

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In patients with hepatocellular carcinoma (HCC), treatments with resection or percutaneous ablation are exclude when tumours are multinodular or diffuse. In addition, chemoembolization is not possible when patients have portal venous thrombosis (PVT). Hence, supportive cares increasing survival are required. Therapy by intra-arterial injection of radioactive lipiodol is one of the remaining therapeutic possibilities.
Between April 2001 and November 2002, twenty-nine patients with HCC multinodular or diffuse were included in this study. All these patients were treated by arterial injection of radioactive lipiodol.
The primary endpoint of this study was to analyse the survival of these patients. This analysis showed that the most determining prognostic factor is the PVT. Survival rates at 6 and 12 months were at 75.6% and 63.8% respectively, for the patients without PVT. Survival rates at 3, 6 and 12 months were at 37.5%, 25.0% and 0%, respectively, for the patients with PVT.
Evaluation of the objective response to therapy at 12 weeks has been performed using the RECIST criteria’s, common way of evaluating tumour evolution. Amongst 20 patients alive and evaluated at 12 weeks, 7 presented a stable disease and 13 a progressive one. None of them showed a complete or partial response.
Analysis of the CLIP score, accessing the HCC staging, indicates that patients with PVT and/or having tumour in more than 50% of their liver, have additional poor prognostic factors for survival. However, mean Child-Pugh scores and alfa-foetoprotein concentrations do not differ significantly between groups. A difference could be determined by adding more patients in the study. The significant increase in Child-Pugh and CLIP scores between injection and evaluation reflects a worsening of the liver function and a progression of HCC in this time interval.
Only a randomized controlled trial, including more patients, could determine if lipiodol administration could have some efficacy in such patients Chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) multinodulaire ou diffuse, les traitements par résection et ablation percutanée sont exclus. De plus, la chimioembolisation est à écarter lorsque la tumeur occupe plusieurs segments du foie ou en présence d’une thrombose de la veine porte (TVP). Il y a donc une place évidente pour l’évaluation de traitements palliatifs ayant pour but d’augmenter la survie du ces patients. La thérapie par injection intra-artérielle de lipiodol radioactif est l’un de ces traitements palliatifs.
Entre le 24 avril 2001 et le 12 novembre 2002, vingt-neuf patients atteints de CHCs multinodulaires ou diffus ont été traités par thérapie au lipiodol radioactif dans le Service de Gastroentérologie des Clinique Saint-Luc.
L’analyse de survie montre que le facteur pronostic déterminant est la présence d’une TVP. En effet, chez les patients sans TVP, le taux de survie est de 75.6% à 6 mois et de 63.8% à 12 mois. Chez les patients avec une TVP, le taux de survie est de 37.5% à 33 mois, de 25% à 6 mois et de 0% à un an. Le nombre de patients est insuffisant pour déterminer l’effet de l’extension tumorale sur la survie.
La réponse objective est appréciée en comparant les diamètres des lésions au moyen des critères RECIST, fréquemment utilisés pour évaluer l’évolution tumorale. Parmi les 20 patients vivants à 12 semaines et ayant fait l’objet d’une évaluation, 7 ont une maladie stable et 13 ont une tumeur progressive. Aucun patient ne présente de réponse totale ou partielle.
L’état d’avancement du CHC a été évalué au score de CLIP. L’analyse de ce score indique que les patients présentant une TVP et/ou dont l’ET dépasse 50% présentent d’autres facteurs défavorables pour la survie. La moyenne des score de Child-Pugh et celle des concentrations en alpha-foetoprotéine, deux paramètres intervenant dans le score du CLIP, ne diffèrent cependant pas significativement en fonction des groupes (TVP et ET), probablement en raison du faible nombre de patients et du manque de puissance des tests utilisés. Par ailleurs, l’augmentation significative des scores du Chil-Pugh et du CLIP entre l’injection et l’évaluation reflète une altération de la fonction hépatique et une progression du CHC durant cet intervalle de temps.
Seul un essai contrôlé et randomisé, portant sur un nombre plus élevé de patients, permettrait de déterminer si la thérapie au lipiodol radioactif est réellement efficace chez le type de patients étudiés dans ce cadre

Palliative Care --- Carcinoma, Hepatocellular --- Lodized Oil --- Injections, Intra-Arterial

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Apolipoprotein A-I --- Liver --- Apolipoproteins B --- Carcinoma, Hepatocellular --- Butyrates --- biosynthesis --- cytology --- secretion --- secretion --- pharmacology

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Kupffer Cells --- Lipoproteins, LDL --- Liver --- Carcinoma, Hepatocellular --- Lipoproteins, VLDL --- metabolism --- metabolism --- metabolism --- metabolism --- metabolism