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Graft rejection.

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The excellent results currently being achieved in liver transplantation (LT) Mean that the Medical community must look to the minimization of immunosuppression (IS) in order to avoid their short- and long-term side effects. Currently, liver biopsy (LB) graded according to the Banff score is considered the Gold standard to diagnose acute cellular rejection (ACR). Many reviews have showed that ACR are overestimated. This study aims to create a biological score based on the values of bilirubin, eosinophilia and platelets at post-LT day 7, helping to refine the diagnostic of ACR and minimalize the use of IS. Material and method: Between March 2006 and July 2016, 200 adults (>15 years old) receiving a primary isolated LT at Cliniques Universitaires Saint-Luc (CUSL) were enrolled in this prospective, randomized, controlled study. The patients were divided in two arms: TAC (n=lll) and TAC-ATG (n=89). They ail received IS based on tacrolimus (Prograft®) low dose. The TAC­ ATG arm received a single intraoperative dose of ATG (Grafalon®). There were no exclusion criteria at moment of randomization. Ali patients had a 12-rnonth clinical, biological and histological follow-up. Results: Twelve-month patient and graft survival rate was 76,9% and 72,6% (p=0,174 and 0,08 respectively).In respect of the graft rejection, the only difference between the two arms consists of less severe rejection in the TAC-ATG group (4,2% of moderate to severe rejects) compared to the TAC group (13,8%) (p=0,024).At post-LT day 7, 9,1% of the patients had a combined histo-biological score >8. It has led to a refinement of histological RCA (18%). 3,3% of the patients presented a clinical steroid sensitive rejection at day 7.Conclusion: It is possible to refine the histological diagnostic of RCA using a biological score based on the values of bilirubin, eosinophilia and platelets at post-LT day 7. ATG only makes a significant difference in the respect of histological rejection but not for the number of rejects, biological and clinical rejection, nor graft and patient survival. Les excellents résultats obtenus ces dernières années en transplantation hépatique (TRH) permettent aux équipes de transplantation de viser une immunosuppression (IS) minimale afin d'éviter ses effets secondaires (ES) connus et bien décrits à court et à long terme. La biopsie hépatique (BH) selon Banff est actuellement le Gold standard pour diagnostiquer les rejets cellulaires aigus (RCA). Beaucoup de rapports de la littérature montrent une surestimation des RCA. Le but de cette étude est d'établir un score biologique se basant sur les valeurs de bilirubine, éosinophilie et plaquettose à J7, permettant d'affiner le diagnostic de RCA et ainsi de minimaliser l'utilisation d'IS. Matériel et méthodes : Cette étude prospective, randomisée et contrôlée comporte 200 patients adultes (> 15 ans) ayant reçu une première greffe hépatique isolée aux Cliniques Universitaires Saint-Luc (CUSL) durant la période allant de mars 2006 à juillet 2016.Les patients ont été répartis en deux groupes : TAC (n=111) et TAC-ATG (n=89). Ils ont tous reçu une IS à base de Tacrolimus (Prograf t®) faibles doses. Le groupe TAC­ ATG a reçu une seule haute dose intra-opératoire d'ATG (Grafalon®). Il n'y avait pas de critères d'exclusion au moment de la randomisation. Tous les patients ont eu un suivi biologique, clinique et histologique de 12 mois. Résultats : La survie des patients à un an est de 76,9% et celle des greffons de 72,6% (p=0,174 et 0,08 respectivement).Au niveau des rejets, la seule différence entre les deux groupes consiste en des rejets moins sévères pour le groupe TAC-ATG (4,2 % de rejets modérés à sévères) par rapport au groupe TAC (13,8%) (p=0,024). A J7, 9,1% des patients avaient un score combiné histo-biologique supérieur à huit, ce qui a permis d'affiner le diagnostic histologique de RCA (18%). 3,3% des patients présentaient un rejet corticosensible (RCS) clinique à J7. Conclusions : Il est possible d'affiner le diagnostic histologique de RCA au moyen d'un score biologique à J7 et ainsi de minimaliser l’IS. L'ATG n'apporte une amélioration que d'un point de vue histologique mais pas en terme de nombre de rejets, de rejets biologiques et cliniques, ni de la survie du greffon et des patients.

Graft Rejection --- Liver Transplantation --- Immunosuppression

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COMPLEMENT ACTIVATION --- INFLAMMATION --- GRAFT REJECTION --- COMPLEMENT --- PHYSIOLOGY

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Background: The antilymphocyte serum rATG Grafalon ® (Fresenius-Neovii) is a rabbit produced polyclonal immunoglobulin, used for prevention and treatment of acute cellular rejection in organ transplantation by targeting essentially the CD4 T cells and also to aim a long term operational clinical tolerance with the graft acceptation permitting no need for lifelong immunosuppressant treatment. Objective: To evaluate the influence of the single intra operative high rATG dose administration associated with a tacrolimus calcineurin inhibitor based immunosuppression (Prograft ®) on the acute cellular graft rejection incidence and its complications during the first year after a liver transplantation. Methods: A Randomized prospective investigator study including 200 adult patients (above 16 years of age) whom had a liver transplantation between 2006 and 2016. This study focuses on the comparison of patients divided in two cohorts: one receiving a tacrolimus monotherapy (TAC group) while the other received a complementary single high dose (9mg/kg) of per-operative rATG (ATG-TAC groups). One hundred and eighty-six of the 200 patients had a minimum of one year follow up and were analyzed. Eighty-two (44%) received rATG and 104 (56%) a TAC monotherapy. The influence between both immunosuppressant therapies was assessed through the Banff protocolary liver biopsies associated with the clinical and biological evolution on day 7, 14, 90, 180 and 365. Results: After one year, there was no significant difference between ATG-TAC and TAC groups concerning the patient and graft survival. The sub group of HCV negative patients survival in ATG-TAC group was significantly lower with 88% compared to 94% in TAC group patients (p=0.008). The Banff scores at day 7 post graft were significantly better in the ATG­ TAC group with 9.7% (7 cases) of mild and severe rejection scores (Banff 6 to 9) against 24.2% (23 cases) in the TAC group (p=0.016). The same was found in the sub group of patients under substitutive renal therapy the lime of the transplantation, 33% (2 cases) in TAC group against 0% (0 cases) in ATG-TAC group (p=0.028). These significantly differences in the histologically based rejections had nevertheless no repercussion concerning the number of treated rejection based with both histological and clinical evolution of the patients. The renal function of ATG-TAC patients was significantly more altered regarding to creatininemia values at day 7 (1.64md/dl compared to 1.27md/dl in TAC group, p=0.037), day 14 (1.93mg/dl compared to 1.28mg/dl in TAC group, p=0.002) as well as the eGFR at twelfth month (66.57ml/min compared to 78.2ml/min in TAC group, p=0.005).Conclusion: The single high dose intra operative rATG induction showed a beneficial influence concerning the severity of liver graft rejection, based on the Banff scores from the protocolary biopsies, and a negative impact on biological renal function. However, this "benefit" had no correlated impact in neither patient and graft survival improvement nor a modified anti-rejection treatment incidence. The rATG administration seems to benefit the sub groups of patients needing a substitutive renal therapy at the lime of transplantation and disadvantage the HCV negative group. A long term benefit from the immunosuppressive rATG induction remains to be seen regarding the obtention of an operational tolerance, these results are under further investigations and these analyses might help positioning the use of immunosuppressive induction in liver transplantation. Situation : Le sérum anti lymphocytaire rATG Grafalon® (Fresenius-Neovii) est une immunoglobuline polyclonale, produite par le lapin, utilisée dans la prévention et le traitement du rejet cellulaire aigu en transplantation d'organe par son action ciblant essentiellement les lymphocytes T CD4, ainsi que dans le but d'obtenir à long terme une tolérance clinique opérationnelle avec l'acceptation du greffon sans besoin d'immunosuppresseur à vie. Objectif : Evaluer l'influence de l'administration d'une haute dose intra opératoire de rATG associée à une immunosuppression à base de l'inhibiteur de calcineurine tacrolimus (Prograft ® Astellas) sur l'incidence de rejet cellulaire aigu du greffon hépatique ainsi que ses complications endéans la première année post transplantation hépatique. Méthode : Etude prospective randomisée faite par l'investigateur incluant 200 patients adultes (à partir de 16 ans) ayant reçu une transplantation hépatique durant la période de 2006 à 2016. Cette étude concerne la comparaison de patients divisés en deux cohortes : une recevant une monothérapie au tacrolimus (groupe TAC) et une recevant conjointement une haute dose unique (9mg/kg) de rATG en per opératoire (groupe ATG-TAC). Cent quatre­ vingt-six des 200 patients avaient un suivi minimum de un an, ils font l'objet de cette analyse. Quatre-vingt-deux patients (44%) ont reçu du rATG et 104 (56%) du TAC en monothérapie. L'influence entre ces deux traitements immunosuppresseurs a été évaluée selon le score de Banff des biopsies hépatiques protocolaires, associée à l'évolution biologique et clinique stricte aux jours 7, 14, 90, 180 et 365.Résultats : A un an de la greffe, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes ATG-TAC et TAC quant à la survie globale et la survie du greffon. La survie du sous-groupe de patients HCV négatifs de la cohorte ATG-TAC était significativement moins bonne avec 88% comparée à 94% de patients du groupe TAC (p=0.008). Le score de Banff au jour 7 post greffe est significativement meilleur dans le groupe ATG-TAC avec 9,7% (7 cas) de scores de rejet modéré et sévère (Banff de 6 à 9) contre 24.2% (23 cas) dans le groupe TAC (p=0.016). Ilen est de même dans le sous-groupe de patients sous traitement rénal substitutif lors de la transplantation avec 33% (2 cas) de rejet sévère dans le groupe TAC contre 0% (0 cas) dans le groupe ATG-TAC (p=0.028). Ces différences significatives quant au score histologique du rejet n'ont néanmoins pas eu de répercussion sur l'incidence de rejets traités qui se base sur l'association de l'évolution histologique et clinique des receveurs hépatiques. La fonction rénale des patients ATG-TAC est significativement plus altérée comme en témoignent les valeurs de la créatininémie au jour 7 (1.64md/dl comparées à 1.27md/dl du groupe TAC, p=0.037), jour 14 (1.93mg/dl comparées à 1.28mg/dl du groupe TAC, p=0.002) ainsi que l'eGFR au douzième mois (66.57ml/min comparée à 78.2ml/min du groupe TAC,p=0.005).Conclusion : L'induction par une haute dose unique intra opératoire de rATG a montré un effet bénéfique sur la gravité histologique du rejet du greffon hépatique objectivée par le score de Banff des biopsies protocolaires régulières ainsi qu'un effet défavorable sur les valeurs de la fonction rénale biologique. Ce « bénéfice » ne s'est néanmoins traduit ni par une amélioration de la survie des patients et des greffons ni par une incidence modifiée de traitement anti-rejet. L'administration de rATG semble être bénéfique dans le sous-groupe de patients nécessitant un traitement rénal substitutif au moment de la greffe el défavorable dans le sous-groupe de patients HCV négatifs. 11 reste à voir si l'immunosuppression d'induction par rATG aura un bénéfice à plus longue distance de la greffe quant à l'obtention d'une tolérance opérationnelle ; ces résultats sont en voie d'analyse. Il faudra attendre ces résultats afin de mieux positionner l'utilisation de l'immunosuppression d'induction en transplantation hépatique.

Liver Transplantation --- Graft Rejection --- Antilymphocyte Serum

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Cyclosporins --- Kidney Transplantation --- Graft Rejection --- administration & dosage