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Interleukin-6 --- Congresses. --- Congresses --- Interleukin-6 - Congresses. --- Cytokines --- Receptors, interleukin

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Obesity belongs to a cluster of metabolic abnormities (insulin resistance, type 2 diabetes, hypertension, dyslipidemia and hypofibrinolysis) leading to an increased risk for cardiovascular disease. These related disorders are components of the metabolic syndrome. It has become clear from epidemiological studies that some increase in the adipose tissue mass antedates the development of other metabolic disorders. However, the cellular and molecular basis of this connection is still elusive.
Adipocytes secrete a large number physiologically active peptides, that often share structural properties of cytokines, and are therefore referred to collectively as “adipocytokines”. One of these, adiponectin (ApN), might be able to counteract several abnormal components of the metabolic syndrome. This hormone prevents the development of atheroscerosis, enhances insulin sensibility increases muscle fatty oxidation and causes weight loss in mice.
The in vivo effects of early and long term overproduction of ApN by tissue adipose itself are currently unknown.
The aim of the present work was two-fold: (1) to generate transgenic mice with targeted overexpression of ApN to adipose tissue and (2) genotype the animals.
The plasmid that direct fat-specific ApN expression was constructed in three steps using standard cloning procedures. First, a – 5.4 kb fragment of the adipocyte P2 (aP2) promoter gene was inserted upstream of the murine ApN cDNA. Second, polylinkers sites were added into pcDNAI vector to allow further excision of the appropriate DNA construct. Third, fused aP2 promoter ApN cDNA was cloned into pcDNAI upstream of the SV40 intron and polyadenylation signal. For microinjection, a 7.4 kb DNA fragment containing the aP2 promoter, ApN, cDNA, intro, andpolyadenylation site was obtained free of a vector sequences by Sac II digestion and gel purification. This fragment was microinjected in FVB zygote, which were re-implanted in FVB pseudo-pregnant mice. Microinjections were performed by Eurogentec Life Technologies.
Out of one hundred microinjected eggs, 28 mice were born, from which 9 turned out of carry the transgene. Transgenic mice were screened by PCR on tail DNA. The identification of positive animals which carried from 2 to > 100 copies was further confirmed by Southern blotting.
For detailed characterization of mouse phenotype, the transgenic lines overexpressing the highest levels of the transgene, as detected by mRNA analysis, combined with the highest levels of plasma ApN, will be selected over the first generation.
These animals should be helpful to gain insight into the potential in vivo repercussions of early and long term targeted overproduction of ApN by adipose tissue in several physiological or pathophysiological conditions. These studies should potentially open new therapeutic perspectives for the metabolic syndrome L’obésité pourrait être un facteur déterminant, si pas causal, dans l’association de diverses anomalies métaboliques prédictives de maladies cardiovasculaires (insulinorésistance, diabète de type 2, hypertension artérielle, dyslipidémie et hypofibrinolyse). L’ensemble constitue le syndrome plurimétabolique, véritable problème de santé publique, dont les mécanismes cellulaires et moléculaires restent encore mal connus. Le tissu adipeux s’est révélé capable de sécréter un grand nombre de molécules bio-actives (adipocytokines et pourrait, peut-être par ce biais, être impliqué dans la pathogénie de ce syndrome.
Une de ces adipocytokines, l’adiponectine (ApN) a retenu notre attention. Contrairement aux autres facteurs adipocytaires, ses taux circulants sont réduits chez les patients obèses ou présentant un syndrome plurimétabolique. Cette hormone pourrait potentiellement contrecarrer plusieurs facettes du syndrome plurimétabolique. En effet, elle exerce des propriétés anti-athérogènes. De plus, elle présente des effets anti-diabétiques en augmentant la sensibilité à l’insuline et « anti-obésité » en favorisant l’oxydation préférentielle des acides gras. Les répercussions in vivo d’une élévation précoce et chronique d’ApN, a fortiori, celle émanant d’une production accrue par l’adipocyte même sont, à ce jour, inconnues.
Pour tenter de les appréhender, nous avons créé des souris transgéniques surexprimant sélectivement l’ApN dans le tissu adipeux. Le but de mon travail a été double (1) participer à la construction du transgène et (2) au génotypage des souris.
La construction du transgène s’est réalisée en trois étapes. Nous avons tout d’abord inséré le promoteur du gène codant pour un transporteur d’acides gras spécifique au tissu adipeux (aP2) en amont de l’ADNc et de l’ApN murin, ciblant ainsi spécifiquement l’expression de ce dernier dans le tissu adipeux. Nous avons ensuite préparé un vecteur receveur (plasmide pcDNAI), notamment par addition de polylinkers devant permettre la libération du transgène final. Finalement, nous avons inséré le tandem aP2-ApN en amont à la queue polyA du vecteur receveur. Le transgène de 7.4 kb (qui contient le promoteur aP2 ; l’ADNc ApN, un intron et le site de polyadénylation) a été libéré de son vecteur après digestion par Sac II, puis purifié. Ce transgène a été injecté dans le pronucleus mâle d’œufs fécondés, puis réimplantés dans l’utérus de femelles pseudogestantes (Eurogentec).
Une centaine d’œufs ont été injectés, 28 souriceaux sont nés dont 8-9 se sont révélés positifs par PCR et Southern Blot. A notre grande satisfaction, le nombre de copies du transgène intégré dans le génome des souriceaux varie de 2 à plus de 100.
Nous comptons sélectionner les lignées fondatrices sur base de l’expression des ARNm dans le tissu adipeux et des taux circulants d’ApN dans le plasma chez les souris positives de la première génération, puis commencer la caractérisation du phénotype.
Ces animaux devraient nous permettre d’étudier les répercussions potentielles d’une surexpression précoce et prolongée d’ApN, produite spécifiquement par le tissu adipeux, dans divers contextes physiologiques ou physiopathologiques. A terme, ces études pourraient peut-être déboucher sur de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le cadre du syndrome plurimétabolique

Mice --- Transgenes --- Obesity --- Tumor Necrosis Factor-alpha --- Interleukin-6

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Polyfunctional Cytokines: IL-6 and LIF Chairman: D. Metcalf 1992 Interleukin 6 (IL-6) and leukaemia inhibitory factor (LIF) have a complex array of biological actions on diverse tissues; they share a number of functional activities, but also show some interesting differences. Although these two cytokines have much in common they are not usually considered together. The purpose of this symposium was to bring together experts from a variety of areas to discuss and compare IL-6 and LIF, to provide a new understanding of their modes of action and to assess the significance of their polyfunctionality-why the body chose to use one molecule to regulate a variety of cell types-and their functional overlap. The structure of the genes encoding IL-6 and LIF and the regulation of gene expression are described. The molecular biology, distribution and binding properties of the receptors for the two factors are discussed. The extent to which these molecular characteristics form a basis for cytokine pleiotropy and redundancy is considered. Other topics focused on include actions of IL-6 and LIF on lymphoid populations, on megakaryocyte and platelet production, on bone metabolism, on acute-phase protein synthesis by liver cells and on the nervous system-neuronal differentiation in particular. Effects of IL-6 and LIF on leukaemic cells, the role of IL-6 in plasmacytomagenesis and the potential clinical value of measurement of cytokine levels, such as in the diagnosis of intra-amniotic infection in women with preterm labour, are also covered. Related Ciba Foundation Symposia: No. 157 Clinical applications of TGF-ß Chairman: M. B. Sporn 1991 ISBN 0471 92811 9 No. 148 Molecular control of haemopoiesis Chairman: D. Metcalf 1990 ISBN 0471 92561 6 No. 147 IgE, mast cells and the allergic response Chairman: H. Metzger 1989 ISBN 0 471 92309 5 No. 131 Tumour necrosis factor and related cytotoxins Chairman: L. J. Old 1987 ISBN 0 471 91097 X

Interleukin-6 --- Leukemia inhibitory factor --- Growth Inhibitors --- Leukemia --- Congresses. --- pharmacology --- congresses. --- physiopathology --- Congresses --- Interleukin-6 - Congresses. --- Leukemia inhibitory factor - Congresses. --- Pharmacology --- Physiopathology --- Growth Inhibitors - pharmacology - congresses. --- Interleukin-6 - pharmacology - congresses --- Leukemia - physiopathology - congresses

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Aims. To investigate the role of interleukins 6 and 10 in primary EBV infection, and their predictive role in the development of post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) in pediatric orthotopic liver transplantation (OLT).
Patients and methods. Among 45 children who underwent OLT between 1998 and 2001 at Saint-Luc University Clinics, 12 children with primary EBV infection post-OLT were included. Patients were divided into two groups according to the evolution of primary EBV infection : group I (primary EBV infection without PTLD, n=6), and group II (primary EBV infection with PTLD, n=6). Median patient age was 1.5 years (range: 0.4 – 5.6) at the time of OLT. All children were regularly followed for clinical, biochemical and virological assessement. IL-6 and human IL-10 were measured in plasma by using the “sandwich” enzyme-linked immunoadsorbent assay (ELISA).
Results. Mean delay or primary EBV infection following OLT was 5,2 ± 1,1 weeks in group I, and 4,7 ± 0,6 weeks in group II (NS). PTLD occurred at 17,4 ± 18,2 weeks after OLT. Primary EBV infection was asymptomatic in all children. In group II, five (83.3%) children developed PTLSD with fever, three (50.0%) with tonsillitis, and one (16.7%) with stridor. Regarding the immunological assessement, IL-6 and IL-10 were detected in all patients during primary EBV infection and were correlated with the evolution of the patient’s cellular immunity and the viral load, respectively. The IL-6 and IL-10 serum levels did not differ significantly between the two groups at different time points of follow-up. In addition, the IL-6 and IL-10 levels in group II increased at the time of primary EBV infection, fluctuated after this infection, reaching a peak at the time of PTLD.
Conclusions. The presence of Il-6 was not specific for primary EBV infection in pediatric OLT. The increase of IL-10 following primary EBV infection might predict the development of PTLD. Further prospective studies are required to explore the role of IL-10 in the pathogenesis of PTLD Objectifs. Cette étude a été réalisée afin d’étudier l’évolution des interleukines (IL) 6 et 10 dans la primo-infection à EBV chez l’enfant transplanté hépatique, ainsi que leur rôle prédictif dans le développement d’un syndrome lymphoproliphératif (PTLD) associé à l’EBV chez ses enfants.
Patients et méthodes. Parmi 45 enfants transplantés hépatiques de 1998 à 2001 à Saint-Luc, douze enfants avec primo-infection à EBV post-transplantation ont été inclus. Les patients ont été divisés en deux groupes en fonction de l’évolution après la primo-infection à EBV : groupe I (primo-infection à EBV sans développement d’un syndrome lymphoprolifératif, n=6), et groupe II (primo-infection à EBV avec développement d’un syndrome lymphoprolifératif, n=6). L’âge médian des receveurs est de 1,5 ans (range : 0,4 – 5,6) au moment de la transplantation. Tous les patients ont été suivis régulièrement pour examen clinique, biochimie et virologie. Le dosage d’IL-6 et d’IL-10 humaine a été réalisé en utilisant la technique d’ELISA « sandwich ».
Résultats. Le délai moyen de la primo-infection est de 5,2 ± 1,1 semaines pour le groupe I, et de 4,7 ± 0,6 semaines pour le groupe II après la greffe (NS). Le PTLD est survenu après un délai moyen de 17,4 ± 18,2 semaines post-transplantation. La primo-infection est asymptomatique chez tous les patients. Dans le groupe II, les PTLD se manifestent cliniquement par une fièvre inexpliquée chez cinq (83,3%), angine chez trois (50,0%), et stridor chez un (16,7%) patients. Concernant le suivi immunologique, l’IL-6 et l’IL-10 sériques sont détectables dans les deux groupes pendant la primo-infection, en relation avec l’évolution de l’immunité cellulaire et de la charge virale, respectivement. La différence de concentrations d’IL-6 et d’IL-10 entre les 2 groupes n’est pas statistiquement significative à différents moments du suivi. Dans le groupe II, la concentration d’IL-6 et d’IL-10 est élevée au moment de la primo-infection, fluctuante durant les semaines suivant la primo-infection, et atteint un pic au moment du PTLD.
Conclusions. L’élévation de l’IL-6 n’est pas spécifique de la primo-infection à EBV en transplantation hépatique. La réaugmentation de l’IL-10 après la primo-infection EBV pourrait prédire l’évolution vers le PTLD. Des études prospectives seront nécessaires pour mettre en évidence son rôle dans le développement d’un PTLD

Liver Transplantation --- Interleukin-10 --- Interleukin-6 --- Epstein-Barr Virus Infections --- Child

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Graft Rejection --- Kidney Transplantation --- Muromonab-CD3 --- Interleukin-6 --- adverse effects --- blood