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Leukocytes

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Leukocytes.

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INFLAMMATION --- INFLAMMATION --- INFLAMMATION --- LEUKOCYTES --- LEUKOCYTES --- LEUKOCYTES

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Leukocytes --- Antigens, CD --- classification

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It is established that some tumors are immunogenic. The goal of cancer immunotherapy is to exploit this property to induce an immune response leading to the tumor eradication. Although today, the principle of this strategy is demonstrated, the clinical translation faced various problems. One of them could arise from the restriction in the accessibility of lymphocytes to the tumor. In this framework, radiotherapy could help by modulating two key parameters : adhesion and perfusion. The effects of irradiation could indeed promote lymphocyte recruitment through the tumor vasculature and promote their adhesion to the endothelium of tumor vessels
The aim of this work was therefore to evaluate the ability of radiotherapy to exert an adjuvant role to immunotherapy. We used different mouse tumor models (melanoma B16F1, mammary tumor NT2 and carcinoma TLT) and techniques such as real-time PCR to examine the expression of adhesion molecules and Laser Doppler imaging (LDI) to measure tumor perfusion.
The expression of adhesion molecules from the selectins family appeared significantly increased (2 to 4-fold) by low dose irradiations whereas others such as ICAM-1 and VCAM-1 remained unresponsive to radiations. This apparent resistance to induction was observed in tumors (NT2 et B16F1) as well as in corresponding host tissues. By contrast, lipopolysaccharide (LPS) treatment led to a strong increase in ICAM-1 and VCAM-1 abundance in B16F1 but not in NT2 tumors. These data suggest that the effects of radiotherapy are dependent on the type of adhesion molecules and more generally, that the pro-inflammatory response may vary according to the type of tumors. In a model of carcinoma (TLT) implanted ion the mouse leg, LDI measurements revealed a significant dose- and time-dependent increase in tumor blood flow following irradiation (with a maximum at 48 hours). A lack of correlation between tumor perfusion and the angiogenic status of the tumor (evaluated by immunohistochemical determination of MVD or tumor microvessel density) was also established in these experiments.
In conclusion, the use of radiotherapy as an adjuvant strategy to anti-tumor vaccination appears promising. Some methodological aspects described in this work (real-time PCR and immunohistochemistry, both applied to limited amounts of biological materials) could help translating this research in human clinics Il est aujourd’hui établi que certaines tumeurs sont immunogènes. L’objectif de l’immunothérapie anti-tumorale est d’exploiter cette priorité afin d’induire une réponse immunitaire efficace pour aboutir à la régression de la tumeur. Bien que le principe de cette approche soit démontré, l’optimalisation de son efficacité clinique se heurte à de nombreuses difficultés. Une limitation dans l’accessibilité des lymphocytes à la tumeur pourrait en partie expliquer ces résultats. Dans ce contexte précis, la radiothérapie semble pouvoir offrir la possibilité de moduler deux paramètres clés : l’adhérence et le perfusion. Les effets des radiations pourraient donc être exploités pour promouvoir l’accès des lymphocytes à la tumeur et leur permettre d’adhérer un plus grand nombre sur l’endothélium vasculaire.
L’objectif de ce mémoire était donc d’évaluer la capacité de la radiothérapie à exercer un rôle adjuvant à l’immunothérapie. Nous avons eu recours à différents modèles de tumeurs murines (mélanome B16F1, tumeurs mammaires NT2, carcinome TLT) et aux techniques de PCR en temps réel pour apprécier l’abondance des molécules d’adhérence et d’imagerie par laser Doppler (LDI) pour étudier le niveau de perfusion tumorale.
L’expression des molécules d’adhérence de type sélectines est apparue significativement augmentée (d’un facteur 2 à 4) par des doses faibles de rayonnement alors que d’autres molécules d’adhérence telle que ICAM-1 et VCAM-1 sont restées insensibles à l’irradiation. Cette apparente résistance à l’induction a été observée tant dans des tissus tumoraux (NT2 et B16F1) que dans les tissus hôtes respectifs. Un traitement au lipopolysaccharide (LPS) s’est par contre avéré capable d’induire l’expression de ICAM-1 et de VCAM-1 dans les tumeurs B16F1 alors que les tumeurs NT2 ne révélaient que des changements mineurs. Ces données suggèrent l’existence de différences dans les effets de la radiothérapie selon le type de molécules d’adhérence considéré mais aussi plus généralement l’existence d’une variabilité dans la réponse pro-inflammatoire liée au type de tumeurs. Dans un modèle de carcinome implanté dans la patte (TLT), les masures de LDI ont, quant à elle, révélé une augmentation significative dose-dépendante du flux après irradiation, cet effet étant maximal à 48 heures. Une absence de corrélation entre perfusion tumorale et statut angiogénique de la tumeur (évalué par la détermination immunohistochimique de la MVD ou densité microvasculaire tumorale) a également été établie dans ces expériences.
En conclusion, la place de la radiothérapie comme stratégie adjuvante à la vaccination anti-tumorale mérite d’être investiguée. Certains aspects de la démarche expérimentale décrite dans ce travail (PCR, en temps réel et immunohistochimie, toutes deux sur des quantités réduites de matériel) jettent les bases d’une exploration de ce paradigme en clinique humaine

Immunotherapy --- Radiotherapy --- Neoplasms --- Leukocytes