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Methadone, an opioid agonist, has been known for many years for its efficacy in the treatment of substitution to opioid addiction. Methadone is a racemic mixture, with 50 percent of (R)-methadone and 50 percent of (S)-methadone. Since 2001, cases of syncopes and torsades de pointes by QT interval prolongation, following the administration of racemic methadone, have been reported in the literature. Methadone induces mostly a blockade of voltage-gated potassium channels, which slows cardiac repolarization. This side effect on cardiac cells is mainly due to (S)-methadone, whereas (R)-methadone is responsible for opiate activity. These accidents, however, appear to occur only in presence of risk factors such as underlying disease, electrolytes inbalance, drug interactions, high dose of methadone or unfavorable genetics. This dissertation allows a better understanding of this side effect of the racemic mixture and answers the question: (R-S)-methadone, should the racemic mixture be avoided ? La méthadone, agoniste opiacé, est connue depuis de nombreuses années pour son efficacité dans le traitement de substitution des dépendances aux opiacés. Cette méthadone se trouve sous forme de mélange racémique, c’est-à-dire contenant 50 pour cent de (R)-méthadone et 50 pour cent de (S)-méthadone. Depuis 2001, des cas de syncopes et de torsades de pointe par allongement de l’intervalle QT sont rapportés par la littérature suite à la prise de méthadone racémique. Au niveau cardiaque, la méthadone induit majoritairement un blocage des canaux potassiques voltage-dépendants, ce qui ralentit la repolarisation cardiaque. Cet effet au niveau des cellules cardiaques est principalement exercé par la (S)-méthadone tandis que la (R)-méthadone est responsable de l’activité opiacée. Ces incidents ne semblent toutefois se produire qu’en présence de facteurs de risque tels qu’une maladie sous-jacente, des désordres électrolytiques, des interactions médicamenteuses, une haute dose de méthadone ou encore une génétique défavorable. Ce mémoire permet une meilleure compréhension de cet effet secondaire lié au mélange racémique et répond donc à la question : (R-S)-méthadone, devrait-on éviter le mélange racémique ?

Methadone

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The care to persons dependent on psychoactive substances is a key element of the public healthcare. Within the context of the opiate addiction affecting 1.3 million Europeans, drug substitution treatment us the deployed therapy for half of them. A majority of such therapy is based on Methadone and Buprenorphine. However, the preference for which of these two molecules differs from country to country. The absence of such a clear argumentation is the rationale behind this Master thesis. Data are numerous, but studies tend to regularly contradict. Based on studies presenting the highest level of evidence, it is however possible to state various elements. First, Methadone is more efficient to keep the patients on treatment. The pharmacodynamics advantage in terms of security as provided by Buprenorphine impacts its ability to keep the patients on treatment. Secondly, the risk of overdose when using Buprenorphine is lower than when using Methadone, with a relative risk ranging between 3 and 5 according to studies. It is however difficult to assess if this higher security criteria counterbalances the higher risk of more frequent relapse observed when using Buprenorphine. Third, the suppressiveness of the illicit use of drugs is comparable between both molecules. Fourth, both molecules reduce criminality but very few comparative studies exist. A most recent study however suggests Methadone to be more effective. As a conclusion, an approach tending to combine advantages of both molecules is described in this master thesis as a relevant option. La prise en charge des personnes dépendantes à des substances psychoactives est un élément important de santé publique. Dans le cadre de l'addiction aux opiacés, qui touche 1,2 millions d'européens, les traitements de substitution est la thérapie mise en place pour 600.000 de ces personnes. Une majorité de ces traitements est basée sur la méthadone et la buprénorphine. Cependant, la préférence pour l'une ou l'autre de ces 2 molécules diffère d'un pays à l'autre. C'est cette absence d'arguments clairs sur le choix de l'une ou l'autre des 2 molécules qui a soulevé l'interrogation menant à ce présent mémoire. Les données sont nombreuses mais des contradictions existent entre les études. Sur base du niveau élevé de preuves de certaines études, nous pouvons tout de même affirmer plusieurs éléments. Premièrement, la méthadone est plus efficace pour conserver les patients sous traitement. L'avantage pharmacodynamique en termes de sécurité apporté par la buprénorphine impacte sa capacité à conserver ses patients. Deuxièmement, le risque d'overdose avec la buprénorphine est inférieur à celui de la méthadone, avec un risque relatif variant entre 3 et 5 suivant certaines études. Il est par contre difficile de déterminer si cette sécurité contrebalance les risques supérieurs associés à la rechute qui est plus fréquenteavec la buprénorphine. Troisièmement, la capacité de suppression de l’usage illicite est comparable entre les 2 molécules. Quatrièmement, la buprénorphine et la méthadone réduisent la criminalité mais peu d’études comparatives existent. Cependant, une étude récente définit cette dernière comme étant plus efficace dans ce contexte. Enfin, une approche combinant les avantages des 2 molécules est abordée dans ce mémoire et s'avère être très intéressante.

Methadone --- Buprenorphine

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TOXICOMANIE --- METHADONE --- EVALUATION --- toxicomanie --- methadone --- evaluation

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Analgesics --- Methadone abuse --- Prevention.

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METHADONE --- THERAPEUTIC USE