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These last years, the elucidation of the physiological roles of the anandamide and the 2-arachidonoylglycérol, two endogenous molecules derived from the arachidonic acid, made it possible to highlight a system of neurotransmission called endocannabinoid system. Among the known enzymes of the endocannabinoid system, MonoGlycerol Lipase (MGL) is one of the less characterised. It is a serine hydrolase which is responsible for the degradation of the major endocannabinoid in the central nervous system, the 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Several studies highlighted the pharmacological properties of 2-AG, like the inhibition of the proliferation of cancerous cells of breast and prostate, the stimulation of appetite, and a neuroprotector effect following central lesions. To block the MGL would make it possible to increase the rates of 2-AG and by there, to benefit from its pharmacological properties from the therapeutic point of view such as cancer, neuroprotection and anxiety. Nevertheless, few inhibitors of MGL are known to date. My studies consist on the screening of a library of various molecules in a hydrolysis assay of a radiolabelled substrate (2-oleoylglycérol, 2-OG) by the recombining MGL human in order to identify possible inhibitors of MGL and to highlight structure-activity relationships. Secondly, to appreciate the inhibition of active compound discovered by screening, the curves of inhibition have been realized. The pIC50 of several compounds have been determined and vary between 4,46 and 6,45. In a third time, the most potent compound of each groups were tested on intact glioma cells. This last evaluation, has been realized to know if these compound were able to modify the metabolism of 2-OG by intact cells. These different steps performed to identify three groups of chemical structures favourable for the inhibition of MGL: thioamides, phenyl maleimides and disulfides. Ces dernières années, l’élucidation des rôles physiologiques de l’anandamide et du 2-arachidonoylglycérol, deux molécules endogènes dérivées de l’acide arachidonique, a permis de mettre en évidence un système de neurotransmission appelé système endocannabinoïde. Parmi les enzymes connues du système endocannabinoïde, la Monoglycérol Lipase (MGL) est une des moins caractérisées. Il s’agit d’une sérine hydrolase responsable de la dégradation de l’endocannabinoïde majeur dans le système nerveux central, le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). Les propriétés pharmacologiques de ce dernier comprennent l’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses du sein et de la prostate, la stimulation de l’appétit et un effet neuroprotecteur suite à des lésions centrales. La MGL dégrade le 2-AG par clivage de son lien ester donnant respectivement le glycérol et l’acide arachidonique. Bloquer la MGL permettrait d’augmenter les taux de 2-AG et par là, profiter de ses propriétés pharmacologiques dans des perspectives thérapeutiques tels que le cancer, la neuroprotection et l’anxiété. Néanmoins, peu d’inhibiteurs de la MGL sont connus à ce jour. C’est dans ce contexte de recherche que s’inscrit mon mémoire. Il consiste au criblage d’une librairie de molécules chimiques dans un test d’hydrolyse d’un substrat radiomarqué (le 2-oléoylglycérol, 2-OG) par la MGL recombinante humaine afin d’identifier d’éventuels inhibiteurs et de tenter de mettre en évidence un lien entre structure et activité. Trois groupes de structures ont été identifiés parmi la large chimiothèque testée. Deuxièmement, afin d’apprécier la puissance des composés les plus actifs, des courbes de détermination d’IC50 ont été réalisées. Les pIC50 de plusieurs composés sont ainsi connus et varient entre 4,46 et 6,45. Dans un troisième temps, les composés les plus puissants de chacun des trois groupes ont été testés sur des cultures de gliomes. Cette dernière évaluation a permis d’évaluer si ces composés étaient capables de modifier le métabolisme du 2-OG par les cellules intactes. Ces différentes étapes ont permis de mettre en évidence trois groupes de molécules présentant un squelette de base propice à l’inhibition de la MGL : les thioamides, les maléimides et les disulfides.

Lipase --- Cannabis --- Hydrolases --- Monoglycerides

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Les bactéries pathogènes des poulets de chair sont et resteront toujours une véritable menace pour les éleveurs. En effet, ces bactéries causent un grand nombre de maladies induisant des pertes économiques pouvant être importantes pour les éleveurs. Les bactéries pathogènes des volailles induisent une réduction des performances de croissance des poulets et une augmentation du taux de mortalité dans les élevages. C’est pourquoi des mesures sont mises en place afin de réduire le développement de ces bactéries. Ainsi, les antibiotiques sont utilisés depuis un grand nombre d’années et sont liés au développement de résistances bactériennes. Cependant, d’autres méthodes comme les prébiotiques, les probiotiques et les acides organiques se développent dans le but de réduire l’utilisation des antibiotiques. Les acides organiques sont des alternatives actuelles qui se développent de plus en plus afin de diminuer l’utilisation des antibiotiques. Les acides gras sont les acides organiques les plus utilisés à l’heure actuelle mais des études se sont penchées sur l’intérêt de l’ajout des monoglycérides dans l’alimentation ou dans l’eau de boisson des poulets de chair à la place de ces acides gras. Certaines études ont montré que les monoglycérides possèdent un effet antibactérien similaire à celui des acides gras. C’est dans ce but que ma thèse a vu le jour. En effet, des échantillons à base de monoglycérides et d’acides gras ont été utilisés pour comparer leur effet antibactérien lors de tests in vitro. Les tests in vitro ont permis de déterminer quels étaient les deux monoglycérides possédant le meilleur effet in vitro pour ensuite réaliser des essais in vivo sur ces deux monoglycérides. Deux essais in vivo ont donc été réalisés chacun avec 720 poulets Ross 308 (Gallus gallus domesticus L.). Lors de ces essais, des monoglycérides ont été ajoutés dans l’alimentation des poulets dans le but de comparer les performances de croissance obtenues avec les aliments contenant des monoglycérides, avec l’aliment contenant des acides gras et avec l’aliment ne contenant pas de monoglycérides ni d’acides gras. De plus, lors d’un des essais in vivo, des données ont été collectées dans le but de comparer la présence des bactéries pathogènes dans les contenus intestinaux et fécaux des poulets suite à la consommation des aliments cités ci-dessus par ceux-ci. Cette étude n’a permis que d’affirmer les informations présentes dans la littérature à savoir que la distribution d’aliments contenant des monoglycérides permet d’obtenir des performances de croissance identiques ou légèrement inférieures par rapport à la distribution d’un aliment standard.

bactéries pathogènes, poulet, acides gras, monoglycérides, effet antibactérien, performance --- Sciences du vivant > Agriculture & agronomie