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Viral Proteases and Their Inhibitors provides a thorough examination of viral proteases from their molecular components, to therapeutic applications. As information on three dimensional structures and biological functions of these viral proteases become known, unexpected protein folds and unique mechanisms of proteolysis are realized. This book investigates how this facilitates the design and development of potent antiviral agents used against life-threatening viruses. Users will find descriptions of each virus that detail the structure and function of viral proteases, discuss the design and development of inhibitors, and analyze the structure-activity relationships of inhibitors. This book is ideal biochemists, virologists and those working on antiviral agents.

Protease inhibitors. --- Proteolytic enzymes. --- Virus inhibitors.

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Fibrinolysis --- Protease inhibitors --- Tissue plasminogen activator --- Fibrinolysis --- Plasminogen Inactivators --- Protease Inhibitors --- Inhibitors --- congresses. --- congresses. --- congresses.

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Peptide Hydrolases. --- Protease Inhibitors. --- Protease inhibitors. --- Protease inhibitors. --- Proteins --- Proteins --- Proteins --- Proteolytic enzymes. --- Proteolytic enzymes. --- Ubiquitin. --- Ubiquitin. --- Ubiquitin. --- Ubiquitins. --- Metabolism. --- Metabolism. --- Metabolism.

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Lors d’une lésion de l’endothélium vasculaire, les hormones vaso constructives comme l’adrénaline, la sérotonine, la noradrénaline, sécrétée sous le contrôle du système nerveux sympathique, agissent sur la couche musculaire lisse de la média de la paroi vasculaire.
Cette couche musculaire lisse se contracte.
Les plaquettes se mettent en contact avec le sous-endothélium mis à nu ; elles sont activées et synthétisent la thromboxane A2 (TX A2).
Cette première étape de l’hémostase correspond à la vaso constriction.
Dans l’étape suivante les plaquettes adhèrent au sous-endothélium grâce à leurs glyco protéines (Ia, Ib-IX) et au facteur V.W. En présence d’ions de calcium, les plaquettes changent de forme et la synthèse ders prostaglandines (TX A2 et prostacycline) se fait par l’intervention d’un certain nombre d’enzymes. Sous l’induction de la TX A2, il y a libération du contenu des granules plaquettaires après remaniements membranaires importants entraînant la disponibilité du facteur 3 plaquettaires (PF3) et du « Platelet Activating Factor » (PAF).
L’action séparée ou simultanée de TX A2, de l’odénosine disphosphate et du PAF fera accoler les plaquettes les unes aux autres ; les glycoprotéines IIb-IIIa, IIIa, le calcium et le fibrinogène sont aussi nécessaire pour réaliser l’agrégation réversible des plaquettes sanguines.
La thrombine synthétisée au niveau de l’aire plaquettaire sous l’influence de PF3 agira sur le fibrinogène pour rendre rapidement l’agrégation irréversible.
Cette étape correspond à la formation du clou plaquettaire qui, comme la vaso constriction, reste bien limitée à la zone endothéliale lésée ; cela s’obtient grâce à la prostacycline sécrétée à partir des phospholipides de la membrane des cellules endothéliales saines avoisinnant la lésion et aussi à la présence d’inhibiteurs physiologiques de la coagulation comme l’antithrombine III, les protéines C et S.
L’activation de certaines protéines plasmatiques dans la voie extrinsèque par des activateurs tissulaires libérés et d’autres protéines plasmatiques dans la intrinsèque au niveau de l’endothélium vasculaire primaire (vasoconstriction et formation du clou plaquettaire) se fera en casade jusqu’à la formation de la prothrombinase.
Celle-ci constituée des facteurs Xa , Va et du PF3, agit sur la prothrombine et la transforme en thrombine (IIa). La thrombine transforme la fibrinogène en fibrine insoluble sous l’influence du facteur XIIIa tout en entraînant une libération de 2 fibrinopeptides A et B. Cette étape réalisant le passage du sang de l’état liquide à l’état de gel s’appelle la coagulation.
Sous l’action d’activateurs sanguins, bactériens, tissulaires ou urinaires, la plasminogène se transforme en plasmine. Cette dernière dégrade la fibrine en produits de dégradation de la fibrine. C’est la fibrinolyse permettant la perméabilité de la lumière vasculaire.
Dans l’étape de la coagulation, l’évènement le plus important est la conversions de la prothrombine en thrombine. Une fois produit, cet enzyme transforme le fibrinogène en fibrine avec libération des fibrinopeptides A et B, ou agit sur les facteurs de coagulations V, VII, VIII, la protéine C ou les plaquettes.
Alternativement, la thrombine peut être inhibée par l’antithrombine III, le meilleur inhibiteur physiologique de cette sérine protéase.
l’inhibition par l’AT III conduit à la formation du complexe TAT (protéase-inhibiteur) ; ce dernier est complexe et irréversible. Cette réaction est catalysée par l’héparine.
Le complexe TAT formé passe un laps de temps avant d’être éliminé au niveau des récepteurs des hépatocytes par des macrophages. On pourrait alors envisager de la doser.
La détermination de ce complexe refléterait l’état fonctionnel du système de coagulation et représenterait un outil diagnostique pour la détection des troubles de la coagulation in vivo. Il en irait de même pour la détermination in vivo. Il en irait de même pour la détermination des fibrinopeptides A.
Les déterminations immunochimiques des complexes protéase-inhibiteur avaient été décrites par différents auteurs. Jetsy et autres avaient décrit une méthode pour déterminer le complexe facteur Xa coagulant-AT III.
Lau et autres avaient produits chez des lapins des antiséra contre le TAT humain et des anticorps obtenus étaient utilisés pour réaliser une radio Immunoassay spécifique.
Pour notre travail, nous décrivons une méthode immunoenzymatique ou ELISA pour déterminer le complexe TAT dans le plasma. Le dosage suit le premier principe décrit par Neuman et autres et Brower et autres pour la détection des complexes élastase-alpha-I-antitrypsine et est basé sur les propriétés des anticorps appropriés pour lier sélectivement les moitiés correspondantes au complexe.
La concentration de TAT dans les échantillons de plasma des témoins était déterminée et comparée aux valeurs des échantillons de plasma en clinique.
Si cette comparaison montre que les valeurs sont plus élevées que chez les témoins, certains intérêts de départ pourront être dégagés.
Notons que chez un témoin, la thrombine est inexistante ; et cela grâce au système d’inhibition de l’hémostase (vasodilatation, prostacycline,…).
Par contre, chez des patients souffrant de diverses maladies surtout de maladies thromboemboliques, la formation des molécules de thrombine est excessivement augmentée étant donné que les processus d’inhibition sont déficitaires ou normaux mais dépassés par des états hypercoagulables.
Ce qui provoque des troubles de coagulations suite à la rupture de l’équilibre physiologique. La présence des thrombi et des complexes TAT est alors nombreuse.
Des taux de TAT obtenus après dosage par ELISA seront comparés aux résultats des épreuves de référence.
A l’aide de calculs statistiques et autres considérations biochimiques, nous pourrons vraisemblablement établir si la détermination du taux TAT par ELISA peut être utilisé pour le diagnostic de divers états pathologiques liés aux troubles de coagulation. Ce qui pourra permettre de dégager des intérêts considérables.

Hemostatic Techniques --- Protease Inhibitors --- Medical Laboratory Science --- Thrombin --- Antithrombin III

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The Human Immodeficiency Viruses type 1 and 2 (HIV-1 and HIV-2) are both causing AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome). However, HIV-2 has several discrepancies compared to HIV-1 : the disease progression is slower, the viremia is weaker, and the efficiency of transmission is lower. This explains in part why that virus is mainly present in West Africa and did not caused a pandemic as HIV-1. Genetic differences are responsible for structural variations in the proteins that are targeted by the antiretroviral drugs, which were developed against HIV-1. Therefore HIV-2 is naturally resistant to some of these molecules. The analysis of the available data in the literature, as well as the observations made form the patients of Belgian and Luxembourg, allowed us to propose guidelines for the treatment of HIV-2 infection. The antiretroviral combination should include protease inhibitors (PI) and nucleosidic reverse transcriptase inhibitors (NRTI). The most appropriated PIs seem to be lopinavir, saquinavir and darunavir Les virus de l’immunodéficience humaine de type 1 et 2 (VIH-1 et VIH-2) sont deux virus responsables du développement du SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise). Cependant, le VIH-2 présente plusieurs particularités qui le différencient du virus de type 1 : l’évolution de l’infection est en général plus lente, la virémie est plus faible, et l’efficacité de transmission est moindre. Ceci montre en partie pourquoi ce virus est présent majoritairement en Afrique de l’Ouest et n’a pas causé de pandémie comme le VIH-1. Des différences génétiques sont responsables de variations structurelles des protéines visées par les thérapies antirétrovirales développées contre le VIH-1. Dès lors, le VIH-2 est naturellement résistant à certaines molécules. L’analyse des données de la littérature, ainsi que les observations menées chez les patients suivis en Belgique et au Luxembourg, ont permis d’élaborer des recommandations pour le traitement de l’infection VIH-2. L’association de molécules antirétrovirales devrait inclure des inhibiteurs de protéase (IP) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les IP les plus appropriés semblent être le lopinavir, le saquinavir et la darunavir

Acquired Immunodeficiency Syndrome --- HIV Reverse Transcriptase --- HIV Protease Inhibitors