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Highly active antiretroviral therapy.

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Current international standard of care, the HAART, recommended for first line treatment, remains the most effective antiretroviral regimen. But it could be one of the causes of the “inflammaging” process or accelerated frailty in infected patients due to drug-related long-term toxicity. With the aim of reducing toxicity, cost, interactions and improving convenience, several trials have evaluated the efficacy of mono and bi-therapy compared to HAART. There is increasing evidence that simplified regimens may be an effective alternative in maintenance therapy for patients with virological suppression. Whereas some regimens have failed or have been proven to be more dangerous, some have shown non-inferiority compared to HAART, and are currently recommended in some high-income countries guidelines. These include darunavir/r monotherapies and lopinavir/r + lamivudine, atazanavir/r + lamivudine biotherapies. Nevertheless, the usage of these regimens is still limited. They can only be used on selected individuals and require strict adherence and regular monitoring. They have the added benefits of being a simple and inexpensive treatment schedule though are still associated with long-term adverse events and can lead to interactions. Thus, they would not be the perfect treatment for aging patients with comorbidities and who take other drugs. More recent studies have assessed the use of INI, raltegravir and more particularly dolutegravir. Several ongoing trials are investigating dolutegravir-base monotherapy or dual therapy with IP/r and NRTI. If successful, these studies could add potential value by reducing side effects and interactions, and the place/mark of these lightened regimens in AIDS therapy could be further important. À ce jour, le traitement initial standard recommandé mondialement en traitement de !ère ligne, la HAART est le schéma d'antirétroviraux qui reste le plus efficace qui soit. Mais il pourrait être l'une des causes du phénomène « d'inflammaging » ou le vieillissement prématuré des patients, dû à la toxicité sur le long terme des médicaments. Avec pour objectif de diminuer la toxicité, les coûts, les interactions et d'augmenter la commodité, des chercheurs ont évalué l’efficacité de mono et bithérapies par rapport à la HAART. Les preuves montrant que ces régimes simplifiés pourraient être des alternatives efficaces en traitement de relais chez les patients stabilisés sont grandissantes. Si certains se sont révélés inefficaces, voire dangereux, d'autres ont réussi à montrer une efficacité non-inférieure à celle de la HAART et ont désormais une place dans les guidelines des pays à revenu élevé. Il s'agit de monothérapies de darunavir/r et des bithérapies lopinavir/r + lamivudine, atazanavir/r + lamivudine. Néanmoins, cette place reste encore limitée. Ils sont réservés à certains types de patients et imposent une forte compliance et un suivi accru. Ces régimes sont faciles d'usage et permettraient des économies. Mais ils ont tout de même encore un risque de toxicité sur le long terme et mèneraient à des interactions. Ils ne seraient donc pas encore la panacée chez les patients vieillissants ayant des comorbidités et prenant d'autres médicaments en dehors des ARV.Des études plus récentes se concentrent sur l'emploi d'INI, le raltégravir et plus particulièrement sur le dolutégravir. Ce dernier est étudié actuellement dans le cadre de monothérapie ou de bithérapie avec des IP/r et des NRTL Si les études sont concluantes, il pourrait y avoir un gain supplémentaire en matière d'effets secondaires et d'interaction, et la place de ces régimes allégés dans la pharmacothérapie du SIDA pourrait encore augmenter.

Antiretroviral Therapy, Highly Active --- HIV Seropositivity

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The introduction of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) in clinical practice has remarkably changed the treatment of human immunodeficiency virus (VIII) infection, leading to a notable extension of life expectancy in HIV infected patients. HAART consists in using several antiretroviral therapies in order to reduce resistance occurrence. Unfortunately, the use of protease inhibitors-based antiretroviral therapies has been increasingly associated with body fat redistribution abnormalities and metabolic disturbances, including hyperlipidemia and insulin resistance. The term ‘111V lipodystrophy’ has been used by many to describe this apparent syndrome of fat redistribution and metabolic disturbances. The etiology of fat redistribution, hyperlipidemia, and insulin resistance among patients with 111V infection remains obscure. Several hypotheses have been formulated but no central mechanism has been established up to now. This report explicates three hypotheses, especially the inhibition of activity of the insulin-responsive facilitative glucose transporter, GLUT-4, inducing insulin resistance. Hertel and al. established the structural basis for protease inhibitors effects on GLUT-4 activity. This insulin resistance may be a risk factor for diabetes development. The development of new agents, active on HIV protease with less activity on GLUT-4, could be a solution but appear hard. Indeed, attempts to change this core structure to prevent GLUT-4 inactivation may render the candidate drug ineffective in inactivating the HIV protease. L’utilisation de la trithérapie a changé remarquablement l’histoire du traitement de l’infection par le VIH, virus de l’immunodéficience humaine, apportant ainsi une espérance de vie prolongée aux patients infectés. Le principe est d’utiliser plusieurs antirétroviraux pour éviter la survenue de résistance. Malheureusement, l’utilisation des inhibiteurs de protéase a été de plus en plus associée à des anomalies dans la répartition des graisses ainsi que des anomalies métaboliques, telles qu’une hyperlipidémie et une résistance à l’insuline. Par la suite, beaucoup ont parlé de ‘syndrome lipodystrophique’ pour désigner ces problèmes métaboliques et de répartition graisseuse survenant lors de l’utilisation de ces antirétroviraux. Le mécanisme par lequel les inhibiteurs de protéase induisent ce syndrome lipodystrophique n’est pas encore tout à fait clair. Plusieurs hypothèses ont été formulées mais aucun mécanisme précis n’a été établi jusqu’à présent. Ce travail développe trois hypothèses qui peuvent expliquer ce mécanisme, et plus particulièrement l’inhibition du transporteur de glucose stimulé par l’insuline, GLUL4, qui induit une résistance à l’insuline. Hertel et coll., ont démontré que c’est le noyau structural des inhibiteurs de protéase qui permet l’inhibition de l’activité du GLUT-4. Cette résistance à l’insuline pourrait donc être un facteur de risque pour le développement d’un diabète. Le développement de nouvelles molécules, qui maintiendraient leur efficacité sur la protéase virale mais qui présenteraient moins d’effets indésirables sur le transport du glucose, pourrait être une solution mais paraît difficile. En effet, les tentatives de changer ce noyau structural pour éviter l’inactivation du GLUT-4 pourrait rendre la molécule candidate inefficace dans l’inactivation de la VIH protéase.

Antiretroviral Therapy, Highly Active --- Diabetes Mellitus --- HIV Protease Inhibitors

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Introduction : La Néviparine, communément appelé Viramune, est un médicament fréquemment utilisé lors d’une trithérapie en cas d’infection par le VIH dans les pays en voie de développement. Un de ses multiples avantages est son effet bénéfique contre la transmission mère-enfant au cours de la grossesse. Ce médicament peut aussi provoquer, dans des cas isolés, de sérieux effets secondaires tels que des problèmes hépatiques ou une hypersensibilité cutanée pouvant empirer le pronostic et évoluer vers les syndromes de Lyell ou de Stevens-Johnson. Il y a quelques années, le FDA a élaboré des recommandations de sécurité visant au bon usage de la Néviparine. Celles-ci conseillaient de ne pas administrer ce médicament aux personnes ayant un taux élevé de cellules CD4 la limite étant posée à 250 cellules/mm³ pour les femmes et 400 cellules/mm³ pour les hommes. Suite à une série d’articles contradictoires sur le sujet, une étude rétrospective a été réalisée dans le but d’examiner les facteurs influençant l’hépatotoxicité des patients VIH-1 sous Névirapine. Les résultats de cette étude avaient pour but de diminuer l’impact financier dans le système hospitalier et maximiser le prise en charge des patients.
Méthode : L’étude rétrospective précitée regroupait une cohorte de patients naïfs infectés par le VIH de type 1 soumis à une trithérapie avec Névirapine depuis au moins 5 ans. Trois groupes ont été formés : dans un premier groupe, les patients qui ont dû interrompre leur traitement suite à des anomalies biologiques hépatiques, dans le deuxième groupe, ceux qui ont dû interrompre leur traitement suite à une réaction cutanée et le troisième groupe, les patients qui ont pu continuer leur traitement sans complication. Au sein de ces groupes, différents facteurs ont été analysés et comparés, comme le nombre de cellules de CD4 par rapport au grade de toxicité. D’autres variables comme l’administration d’inhibiteur de protéase et le co-infections VHB et VHC ont également été analysées afin de mettre en évidence une relation significative entre l’une de ces variables et l’occurrence de la toxicité hépatique des patients.
Résultats La taille totale de l’échantillon était de 108 patients, dont 23 patients qui ont arrêté le traitement : 8 patients suite à une toxicité hépatique et 15 patients en raison d’une hypersensibilité cutanée. Les 85 patients restants ont pu continuer le traitement sans effets secondaires apparents. Parmi ces 85 patients, 12 ont reçu un inhibiteur de protéase en combinaison avec la Névirapine, 8 patients dans la cohorte étaient co-infectés par le virus de l’hépatite C et 37 par le virus de l’hépatite B. La combinaison des patients ayant un faible taux de CD4 avec ceux ayant un taux élevé de CD4 n’a rapporté aucune association significative entre le taux de CD4 et la toxicité hépatique.
Conclusion : Les recommandations du FDA concernant la prise en compte du taux de CD4 lors de l’administration de la Névirapine, n’ont pas pu être significativement justifiées. D’après une analyse multivariée, la co-infection VHC serait un déterminant de l’hépatotoxicité notée chez les patients VIH sous Viramune. Ces résultats doivent être interprétés avec prudence étant donné le caractère rétrospectif de l’étude – pas de contrôle sur les données à priori – et la faible taille de l’échantillon Background: Nevirapine is a drug that is commonly used among other antiretroviral medications against HIV for its multiple advantages, and often used in developing countries as a treatment regimen in combination therapy as well as in monotherapies for pregnant women to prevent mother-to-child transmission. This drug is also associated, in rare cases, with serious side effects counting liver damage and skin hypersensitivity that could evolve into life-threatening health conditions as for instance the development of Lyell and the Stevens-Johnson syndrome. The most common adverse event is the skin rash touching about 25 percent of individuals under this medication (AIDS InfoNet, New Mexico AIDS Education and Training Center; University of New Mexico Health Sciences Center). The FDA has implemented certain recommendations concerning the safety use of Neviparine, which advice the avoidanceof this drug to men and women with high CD4 cell counts, the cut-off level was set to: 250 cells/mm³ for women and 400 cells/mm for men. Following several conflicting published results in regards to the impact of the CD4 cell counts, the conduct of a retrospective study was then performed in the aim of investigating and reviewing the influence of the level of the lymphocytes cell markers as well as other factors in cause with the occurrence of hepatic toxicity in our cohort of patients under the Neviparine treatment. The greatly maximize their care and improve the safety of the patients and along the line decrease the financial fluctuation created by the expenses of the treatments of adverse events.
Methods: This retrospective cohort study included naïve HIV infected patients under Neviparine-containing regimen for at least 5 years. Three groups were formed where a first group stopped the treatment due to liver abnormalities, a second group stopped the treatment due to hypersensitivity reactions and the third group referring to the control group are those who continued on with the treatment. Onwards, within these categories multiple possible factors have been analysed; first, men and women where divided according to their CD4 cell count levels (CD4 cell cunts under 250 cells/mm³ vs CD4 cell counts above 250 cells/mm³ for women and CD4 cell counts under 400 cells/mm³ vs CD4 cell counts above 400 cells/mm³ for men) and coupled to their grade of hepatic toxicity, which was ranked according to the WHO classification. Other variables were also analysed to identify any significant relationship between liver toxicity and the usage of protease inhibitors or hepatitis B and C virus co-infection.
Results: A total of 108 patients were included in the study, where 8 patients stopped the treatment due to hepatic toxicity, 15 formed the group who stopped due to hypersensitivity reactions and 85 patients did not show any dangerous sign of side effects and carry on with the treatment. A total of 12 patients were administered a protease inhibitor in addition to Neviparine, 8 were co-infected with hepatitis C and 37 with hepatitis B. Almost equal number were affected in both groups referring to the level of CD4 cell counts as well in men as in women consequently, in the analysis, the difference between both groups were not significant regarding the levels of CD4 cell counts. Different statistical analysis as frequencies, Chi-Square, multivariate analysis and linear regression were performed.
Conclusion: The recommendation suggested by the FDA to avoid usage of Neviparine in male patients over CD4 cell counts of 400 cells/mm³ and for female patients over a level of 250 cells/mm³ did not show significant implication in our data analysis. The evidence of a plausible factor influencing the occurrence of hepatic toxicity was seen with heptatis C co-infection, where patients showed to have higher tendency in developing this condition. However, being a retrospective study, I had no control over the data, which reflected one limitation in the study and moreover, due to the small sample size, the power of this study is indubitably weak and therefore, cannot validate this outcome

Acquired Immunodeficiency Syndrome --- HIV Infections --- Antiretroviral Therapy, Highly Active --- Anti-Retroviral Agents --- United States Food and Drug Administration --- Nevirapine

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Antiretroviral Therapy, Highly Active --- HIV Infections --- Anti-HIV Agents --- HIV Protease Inhibitors --- drug therapy --- therapeutic use --- therapeutic use