Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Pheochromocytoma. --- Pheochromocytoma.

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Pheochromocytoma, paraganglioma and neuroblastoma are the most common neural crest-derived tumors in adults and children, respectively. These neoplasms are associated with significant morbidity and mortality. Some international studies currently underway are researching and evaluating the presence of any similarities and differences between these tumors. Hopefully, future results will reveal several potential novel genes and pathways that might have major roles in the pathogenesis and progression of these neoplasms. This book discusses epidemiology, genetics, and treatment of these malignancies.

Neuroblastoma. --- Nonchromaffin paraganglioma. --- Pheochromocytoma.

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

In the first part of this project, we studied essential hypertension, a complex disease influenced by several genetic and environmental factors. Untreated high blood pressure can lead pressure can lead to severe, life-threatening cardiovascular complications. The heritability of the trait has been estimated to 30-35%. It has been shown that different genetic variants confer an increased susceptibility to essential hypertension. Identifying these variants could lead to new preventive measures and treatments. We compared 21 SNP in 12 different genes, in a large Belgian multicentric cohort of 921 hypertensive patients and 1069 controls. We found that 4 SNP located in the locus 9p21.3 and in the genes ADAMTS15, ATP2B1 and NPPA, were strongly associated with essential hypertension risk. The locus 9p21.3 has been repeatedly associated with coronary artery disease. ADAMTS16 for a protein expressed in various tissues including the kidney, and its homolog in the mouse has been associated with hypertension. The gene ATP2BA codes for calcium ATPase , and NPPA for natriuretic peptide A. In the second part, we focused on the genetics of pheochromocytoma (PCC) and paraganglioma (PGL), rare tumors which are a cause of severe secondary hypertension for the catecholamine-secreting tumors. Their morbidity can also be due to local extension. Three genes have been implicated in syndromes associated with a higher risk of PCC or PGL : VHL, RET and NF1. In addition, mutations in the SDHx genes, coding for the 4 subunits of the succinate dehydrogenase complex, have been described. Recently, 3 new genes were discovered: TMEM127, MAX and SDHAF2. Seventy percent of our cohort has no mutation in genes SDHB, SDHC, SDHD and VHL. Therefore, screening was extended to the recently identified predisposing genes. We screened TMEM127 in 18 patients suffering from a PCC or a PGL. No pathogenic mutation was observed. MAX was also sequenced for 126 patients with a PCC or a PGL. We identified one nonsense mutation, p.Arg33*, IN 2 PCC patients. In 7 of the remaining, no staining was observed using antibodies directed against the SDHB subunit of succinate dehydrogenase. It has been shown that absence of immunohistochemical staining of SDB can be caused by a mutation in one of the SDHx genes or in rare cases in SDHAF2. Since no germline mutation was observed in the SDHx genes, we sequenced SDHAF2 in these patients. No mutation was found. We hypothesized that a somatic mutation in one of the the SDHx genes could explain the lack of expression of SDHB in these tumors. We identified three patients with a somatic deletion: 2 patients suffering from a PGL had a deletion in SDHB and one patient affected with a PCC had an SDHD deletion. Furthermore, a whole-gene deletion of SDHD was identified by multiple Ligation-dependent Probe Amplification, in 3 members of a family with an unusually severe PGL phenotype. By qPCR, we found that the deletion included all exons of SDHG as well as the two first exons of the gene translocase of inner mitochondrial membrane 8 homolog B (TIMM8B) adjacent to SDHD and encoding a mitochondrial chaperone. This finding could explain the particularly several phenotype of the family. Au cours de ce travail , nous nous sommes tout d'abord intéressés à la génétique de l 'hypertension artérielle essentielle, un trait complexe influencé par de multiples facteurs génétiques et environnementaux. Quand elle n'est pas contrôlée, l 'hypertension peut entrainer des complications cardiovasculaires majeures. Son héritabilité est estimée entre 30 et 50%. Des variations génomiques conférant une plus grande susceptibilité à l'hypertension artérielle ont été décrites. Leur identification devrait permettre de trouver de nouvelles cibles de prévention ou de traitement. Nous avons donc décidé d'étudier 21 polymorphismes associés à 12 gènes candidats dans une grande base de données multicentrique belge de 921 patients hypertendus comparés à 1069 contrôles. Après ajustement pour les multiples tests effectués, quatre SNP, situés respectivement sur le locus 9p21.3 et les gènes ADAMTS J6, ATP2Bl et NPPA, ont été associés à une susceptibilité accrue de développer une hypertension artérielle. Le locus 9p21.3 a été ssocié de manière répétée à un risque accru de coronaropathie. Le gène ADAMTSJ6 code une protéine exprimée, entre autre, dans les reins et le gène homologue chez la souris a été associé à la régulation de la pression artérielle. Le gène ATP2Bl code un transporteur calcique et, le gène NPPA le peptide natriurétique A. La seconde partie du mémoire est consacrée à la susceptibilité génétique des phéochromocytomes (PHEO) et des paragangliomes (PGL) qui constituent une cause rare d'hypertension artérielle sévère (formes sécrétantes) et/ou sont associées à une morbidité non négligeable par extension, le plus souvent, locale. Jusqu'aux années 2000, seuls trois gènes de prédisposition aux PHEO étaient décrits, essentiellement dans le cadre de syndromes : VHL, RET et NFJ . Depuis, des mutations dans les gènes SDHx, codant pour les sous-unités de la succinate déshydrogénase, ont également été rapportées dans l 0 à 20% des cas de PHEO­ PGL. Dernièrement, 3 nouveaux gènes de prédisposition ont été mis en évidence: TMEM127, MAX et SDHAF2. Suite au criblage de notre cohorte pour les gènes SDHx, plus de 70% des cas ne sont pas expliqués. Nous avons dès lors criblé les gènes récemment découverts chez ces mêmes patients. Chez 18 patients testés pour TMEM127, aucune variation pathogène n'a été observée. Le gène MAX a été criblé chez 126 patients. Une mutation p.Arg33* a été observée chez 2 patients atteints d'un PHEO surrénalien d'apparition précoce, avec récidive sur l'autre surrénale dans un des 2 cas. De plus, il a été montré qu'une disparition du marquage immunohistochimique de SDHB est due à des mutations germinales des gènes SDHB, SDHC, SDHD et, probablement SDHAF2. Sept patients de notre cohorte présentant une disparition du marquage de SDHB, en l 'absence de mutation germinale, ont été criblés pour le gène SDHAF2. Aucune mutation n'a été trouvée. Nous avons alors émis l 'hypothèse qu'une mutation somatique pourrait être présente. Nous avons identifié une perte d'hétérozygotie relative dans le gène SDHB chez 2 patients atteints d'un PGL et dans le gène SDHD chez un patient souffrant d'un PHEO. Suite à une Multiple Ligation-d ep endent Probe Amplification (MLPA) une délétion du gène SDHD avait été identifiée chez 3 membres d'une famil le souffrant d'un PGL particulièrement sévère. En réalisant des qPCR, nous avons montré que les deux premiers exons du gène de la translocase 8 de la membrane mitochondriale interne ( TIMM8B), à proximité immédiate du gène SDHD et codant une protéine chaperonne, était également délété. Ceci pourrait expliquer le phénotype particulièrement sévère de cette famille.

Hypertension, Essential --- Pheochromocytoma --- Paraganglioma

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Pheochromocytoma, paraganglioma and neuroblastoma are the most common neural crest-derived tumors in adults and children, respectively. These neoplasms are associated with significant morbidity and mortality. Some international studies currently underway are researching and evaluating the presence of any similarities and differences between these tumors. Hopefully, future results will reveal several potential novel genes and pathways that might have major roles in the pathogenesis and progression of these neoplasms. This book discusses epidemiology, genetics, and treatment of these malignancies.

Neuroblastoma. --- Nonchromaffin paraganglioma. --- Pheochromocytoma.

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Catécholamines. --- Catécholamines. --- Neoplasms. --- Pheochromocytoma. --- Pheochromocytoma. --- Pheochromocytoma. --- Phéochromocytome. --- Phéochromocytome. --- Phéochromocytomes. --- Tumeurs. --- Tumors. --- Tumors.